血浆纤维连接蛋白通过AMPK/Nrf2通路缓解丙烯醛诱导的HUVEC铁死亡

本研究针对环境污染物丙烯醛诱导血管内皮细胞铁死亡（ferroptosis）的机制展开探索，首次揭示血浆纤维连接蛋白（FN）通过激活AMPK/Nrf2信号通路，上调GPX4和SLC7A11表达，显著减轻丙烯醛引起的脂质过氧化和铁死亡，为动脉粥样硬化治疗提供了新靶点。

　　

在空气污染与心血管疾病关联性日益受到关注的今天，丙烯醛（acrolein）作为香烟烟雾和汽车尾气中的主要毒性成分，已被证实可诱发血管内皮功能障碍。这种α,β-不饱和醛通过消耗谷胱甘肽（GSH）和抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性，导致铁依赖性脂质过氧化——这种被称为铁死亡（ferroptosis）的新型细胞死亡形式，正逐渐被认定为动脉粥样硬化发展的关键环节。然而，如何有效阻断这一病理过程仍是未解难题。

来自江苏高校优势学科建设项目和江苏省卫生健康委员会重点项目的科研团队，在《Food and Chemical Toxicology》发表的研究中，首次系统阐释了血浆纤维连接蛋白（plasma fibronectin, FN）对丙烯醛诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）铁死亡的保护机制。这项研究不仅揭示了FN通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）/核因子E2相关因子2（Nrf2）通路调控铁死亡关键标志物的分子路径，更为动脉粥样硬化的防治提供了新的干预策略。

研究采用MTT法测定细胞活力，通过检测丙二醛（MDA）和亚铁离子水平评估脂质过氧化程度，结合蛋白质印迹（Western blot）分析GPX4、ACSL4等铁死亡标志蛋白表达，并利用特异性抑制剂验证AMPK/Nrf2通路的调控作用。

【Acrolein induced ferroptosis in HUVEC】
实验发现25 μM丙烯醛处理24小时可显著降低HUVEC存活率至58.3%，同时伴随MDA水平升高2.1倍、亚铁离子积累3.8倍。Western blot显示铁死亡特征性变化：ACSL4和转铁蛋白受体1（TFR1）表达上调，而GPX4和SLC7A11表达下调。这些效应可被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）逆转，证实丙烯醛确实通过铁死亡途径损伤内皮细胞。

【FN alleviates acrolein-induced ferroptosis】
预处理FN（200 μg/mL）使细胞存活率恢复至82.4%，MDA水平降低56%。机制研究发现FN能显著激活AMPK磷酸化，促进Nrf2核转位，进而上调SLC7A11表达达1.9倍、GPX4表达增加2.3倍。当使用AMPK抑制剂Compound C时，FN的保护作用被完全抵消，证实AMPK/Nrf2是FN发挥作用的核心通路。

【讨论与结论】
该研究首次阐明FN通过"AMPK→Nrf2→SLC7A11/GPX4"轴对抗丙烯醛诱导的铁死亡。在分子层面，FN激活的AMPK促进Nrf2入核，增强其对抗氧化反应元件（ARE）的调控，从而提升SLC7A11介导的胱氨酸摄取和GPX4催化活性，最终阻断脂质ROS的致死性积累。这一发现不仅拓展了对FN心血管保护作用的认识，更提示靶向AMPK/Nrf2通路可能成为防治污染相关血管病变的新思路。研究团队特别指出，FN作为内源性血浆蛋白具有天然生物相容性优势，其临床应用潜力值得深入探索。