CREB1 S-硫巯化不足通过促进EMT参与高同型半胱氨酸血症或顺铂诱导的肾纤维化

本研究针对慢性肾脏病(CKD)中肾纤维化机制不明的问题，揭示了H2S通过S-硫巯化修饰转录因子CREB1（cAMP-response element binding protein 1）的Cys286位点，抑制其核转位及与ZEB1（Zinc finger E-box binding homeobox 1）的结合，从而阻断EMT（上皮-间质转化）进程。该发现为CKD治疗提供了新靶点——H2S介导的CREB1 S-硫巯化调控通路。

　　

论文解读
慢性肾脏病(CKD)是全球公共卫生难题，其特征性病理改变——肾纤维化，至今缺乏有效治疗靶点。高同型半胱氨酸血症(HHcy)和化疗药物顺铂是导致肾损伤的常见诱因，但两者诱发纤维化的分子机制尚未阐明。更棘手的是，作为内源性保护分子的硫化氢(H₂S)在肾损伤中含量显著降低，其通过蛋白质翻译后修饰——S-硫巯化（将蛋白半胱氨酸残基的-SH转变为-SSH）发挥作用的精确机制仍是未解之谜。

首都医科大学的研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次揭示转录因子CREB1的S-硫巯化修饰缺陷是驱动肾纤维化的关键环节。研究人员构建了HHcy饮食喂养32周的小鼠模型和顺铂诱导的急性肾损伤模型，采用NaHS（外源性H₂S供体）干预，结合质谱鉴定、位点突变（Cys286Ala）、染色质免疫共沉淀等技术，发现：

H₂S通过CREB1 Cys286位点S-硫巯化阻断EMT
在HHcy模型中，血清Hcy升高伴随H₂S水平下降（图1a-b）。NaHS处理显著抑制CREB1核转位，降低其转录活性，使纤维化标志物α-SMA和炎症因子表达减少。质谱分析锁定核定位序列中的Cys286为关键修饰位点，该位点突变可完全抵消H₂S的保护作用。

分子机制：破坏CREB1-ZEB1互作
EMT核心转录因子ZEB1被证实直接结合CREB1。H₂S介导的S-硫巯化通过空间位阻效应阻止两者结合，解除ZEB1对E-钙黏蛋白(CDH1)基因的转录抑制，从而维持上皮表型（图3d）。这一发现首次建立了H₂S-CREB1 S-硫巯化-ZEB1信号轴。

双模型验证普适性
在顺铂模型中重现了HHcy的研究结果：NaHS处理使血肌酐下降40%，肾小管损伤评分降低2.3倍，且该效应严格依赖CREB1 Cys286的完整性（图4e-f）。

这项研究的意义在于：① 阐明CREB1 S-硫巯化是跨病因肾纤维化的共同调控节点；② 提出H₂S类似物或Cys286靶向药物作为CKD治疗新策略；③ 为蛋白质S-硫巯化修饰研究提供范式。正如通讯作者Wen Wang强调的，该发现不仅适用于肾脏疾病，对心脏、肝脏等器官纤维化治疗同样具有启示价值。