实验室培育的患者肿瘤微模型为治疗食道癌带来新希望

类器官，即实验室培养的、源自患者肿瘤的3D微型模型，正在为解释某些食管癌为何对化疗产生耐药性提供新的线索。东京科学研究所（Science Tokyo）的研究人员利用这些类器官精确定位了耐药性的分子驱动因素，并确定了Fedratinib是一种潜在药物。他们的研究成果为食管鳞状细胞癌（一种最致命的癌症）患者带来了新的希望，为更有效的个性化治疗铺平了道路。

　　

食管癌仍然是全球最致命的癌症之一，全球发病率排名第七，癌症相关死亡人数排名第六^{。 在} 东亚和日本，超过90%的食管癌病例为食管鳞状细胞癌（ESCC）。食管癌治疗效果不佳的一个原因是其复发率高，治疗五年后仅有55%至63.6%的患者无癌生存。

鉴于针对化疗耐药性食管鳞状细胞癌（ESCC）的有效疗法亟需，由日本东京科学研究所医学研究实验室的Toshiaki Ohteki教授和前佐藤卓副教授（现为日本医科大学教授）领导的研究团队开发了一个患者来源的类器官库。这些类器官是在实验室中从患者肿瘤样本中培养出的癌症的3D微型模型，用于研究耐药机制并筛选潜在的候选治疗方案。

该研究结果于 2025 年 4 月 1 日发表在《通讯生物学》 杂志第 8 卷上，是东京科学大学胃肠外科和综合病理学系以及庆应义塾大学和东京都癌症和传染病中心驹込医院的研究人员合作的成果。

Ohteki教授解释说：“与通过反复将癌细胞系暴露于化疗而建立的人工模型不同，耐化疗的食管鳞状细胞癌类器官能够更准确地反映患者原始肿瘤的特征。由于我们已建立了几种具有不同致癌突变的耐化疗食管鳞状细胞癌类器官系，它们为鉴定针对各种化疗耐药形式的有效药物提供了宝贵的工具 。 ”

研究团队从24名食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的肿瘤样本中培养出类器官，这些患者的背景和治疗史各不相同。这些实验室培养的微型肿瘤与患者原始肿瘤非常相似，显示出核内p53蛋白的积累，这是食管鳞状细胞癌中常见的TP53突变标志。每个类器官还携带患者特异性突变，并表现出与细胞快速生长和DNA复制相关的基因活性，这是癌细胞的典型特征。

当移植到免疫缺陷小鼠体内时，这些类器官发展成保留了原始癌症关键特征的肿瘤，包括核 p53 积累和分层的角质化组织结构。

利用 ESCC 类器官库，该团队测试了每种类器官系对顺铂和 5-氟尿嘧嘧啶 (CF)（ESCC 的标准化疗方案）的反应。虽然 71% 的类器官（17 个系）对治疗敏感，但 29%（7 个系）表现出耐药性。进一步分析显示，在耐药类器官中，核因子红细胞 2 相关因子 2 (NRF2) 通路活性增加。虽然 NRF2 通路通常保护细胞免受氧化应激，但过度激活该通路的突变会增强肿瘤的抗氧化防御能力，使其对化疗更具耐药性。在所有化疗耐药类器官中，NRF2 靶基因（包括ALDH3A1、SPP1 和 TXNRD1 ）均过表达，表明它们有可能作为预测化疗耐药性的生物标志物。

佐藤教授表示：“约28%的食管鳞状细胞癌患者对新辅助化疗反应不佳。因此，识别能够预测哪些肿瘤对新辅助化疗具有耐药性的生物标志物，对于确保患者尽早获得最合适、最有效的治疗至关重要。”

类器官模型在评估新候选药物方面也具有重要价值。值得注意的是，研究团队发现，Fedratinib 在抑制化疗耐药性 ESCC 类器官生长方面比标准 CF 药物更有效。有趣的是，Fedratinib 的有效性并不依赖于 NRF2 通路。进一步分析表明，其抗肿瘤作用与抑制参与癌细胞生长的蛋白质 BRD4 有关。

这些发现凸显了类器官模型在未来研究中的巨大潜力，这可能有助于开发专门针对化疗耐药性肿瘤的治疗方法，为患有这种普遍且致命的疾病的患者带来希望。

 

***

 

关于东京科学研究所 (Science Tokyo)
东京科学研究所 (Science Tokyo) 成立于 2024 年 10 月 1 日，由东京医科齿科大学 (TMDU) 与东京工业大学 (Tokyo Tech) 合并而成，其使命是“促进科学和人类福祉，为社会创造价值，与社会共同创造价值”。