综述：维生素D与多发性硬化症(MS)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病的关系：当前文献综述

这篇综述系统探讨了维生素D3 及其代谢物通过调节神经元钙稳态、抗氧化通路、免疫调节（如Treg细胞扩增）和神经保护作用（如抑制Aβ毒性、促进少突胶质细胞分化）在神经退行性疾病（MS、PD、AD、ALS）中的关键作用，强调了维生素D受体（VDR）信号通路与氧化应激、线粒体功能障碍等病理机制的关联，为临床干预提供了分子靶点。

　　

维生素D：超越骨骼健康的中枢神经守护者

维生素D₃
（胆钙化醇）和维生素D₂
（麦角钙化醇）作为人体必需的脂溶性维生素，其经典功能是调节肠道钙磷吸收和骨矿化。然而，近年研究发现，脑内星形胶质细胞通过细胞色素P450系统（如CYP27B1酶）将25(OH)D₃
羟基化为活性形式1,25(OH)₂
D₃
，而广泛分布于小脑、海马等脑区的维生素D受体（VDR）介导了其对神经系统的多重保护作用。

维生素D与帕金森病：多巴胺能神经元的盾牌

帕金森病（PD）的特征是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失。动物模型显示，1,25(OH)₂
D₃
预处理可上调胶质细胞源性神经营养因子（GDNF），减少6-羟基多巴胺诱导的酪氨酸羟化酶（TH）免疫活性下降。其机制涉及：

• 抗氧化防御：抑制NF-κB和Nrf2通路，降低活性氧（ROS）对星形胶质细胞的损伤
• 钙通道调控：通过L型电压敏感钙通道稳定细胞内钙浓度
• 免疫平衡：增加调节性T细胞（Treg）比例，抑制TNF-α、IL-6等促炎因子

值得注意的是，维生素D缺乏可能导致Klotho蛋白水平降低，加速α-突触核蛋白（α-Syn）聚集，而CYP27B1阳性星形胶质细胞可通过清除α-Syn寡聚体发挥神经保护作用。

维生素D与多发性硬化症：髓鞘修复的催化剂

在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，高剂量维生素D₃
（每月300,000 IU）表现出：

• 少突胶质细胞成熟：通过VDR-RXR异二聚体驱动神经干细胞向少突胶质细胞分化，增加髓鞘碱性蛋白（MBP）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）表达
• 免疫调节：提升TGF-β和IL-10水平，抑制NF-κB介导的炎症反应
• 脂质代谢：显著增加髓鞘特异性硫苷脂含量

临床研究发现，MS患者血清维生素D结合蛋白（DBP）和gelsolin水平降低，而miR-125a-5p可能通过调控VDR表达影响疾病进程。

维生素D与阿尔茨海默病：Aβ清除的协作者

1,25(OH)₂
D₃
通过多重机制对抗AD病理：

• 淀粉样蛋白调控：抑制BACE1和γ-分泌酶活性，减少Aβ生成；上调PPARγ共激活因子1α（PGC-1α）促进Aβ降解
• tau蛋白修饰：与白藜芦醇协同降低tau蛋白磷酸化水平
• 胆碱能系统：提高皮层乙酰胆碱（ACh）浓度，改善铜中毒诱导的认知障碍

值得注意的是，维生素D缺乏会加剧Aβ对VDR表达的抑制，形成恶性循环。

维生素D与肌萎缩侧索硬化症：争议中的潜力

尽管ALS患者存在明显的维生素D缺乏，但补充效果存在争议：

• 阳性发现：维生素D₃
  注射促进轴突再生，上调肌肉组织CYP27B1表达
• 阴性结果：口服补充未能显著延缓运动功能恶化
• 新兴机制：可能通过调节Toll样受体（TLR）和维生素D~dgVDBP复合物影响神经炎症

展望与挑战

当前研究存在样本异质性、动物模型与人类疾病差异等局限。未来需开展大规模随机对照试验，明确最佳剂量和干预时机。值得注意的是，维生素D₃
相较D₂
对少突胶质细胞基因表达谱影响更显著，提示异构体选择的重要性。随着对维生素D-VDR轴与肠道菌群（如幽门螺杆菌感染）、表观遗传调控关系的深入，其在神经退行性疾病防治中的应用前景值得期待。