综述：非酒精性脂肪肝病患者循环成纤维细胞生长因子-21的系统评价与荟萃分析

这篇综述通过荟萃分析44项观察性研究（15,563名参与者），证实非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者循环成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）水平显著高于对照组（SMD:0.61,p<0.00001），尤其在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化亚组中差异更显著（SMD:1.30）。研究揭示了FGF-21与NAFLD进展的潜在关联，为代谢靶点治疗（如FGF-21类似物）提供了循证依据。

　　

背景

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）作为全球高发的慢性肝病，其发病机制涉及遗传、代谢紊乱及细胞因子失衡等多重因素。近年来，成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）因其在糖脂代谢中的调控作用成为研究热点。这种肝源性激素通过激活FGFR1/β-Klotho受体复合物，增强脂肪酸β氧化并抑制新生脂肪生成，理论上可改善肝脏脂肪沉积。然而，临床研究中FGF-21水平与NAFLD分期的关联存在矛盾，部分研究提示其可能反映疾病进展中的代偿性升高或FGF-21抵抗现象。

方法学创新

研究团队采用严格的MOOSE和PRISMA指南，系统检索三大数据库及国际会议摘要，最终纳入44项观察性研究（2010-2024年）。通过标准化均值差（SMD）分析比较NAFLD患者与对照组的FGF-21水平，并针对疾病严重程度（单纯性脂肪变、NASH、肝硬化）进行亚组分析。值得注意的是，研究者通过手工检索和作者沟通补充了11项研究的关键数据，显著提升了证据完整性。

核心发现

1. 整体差异：NAFLD患者循环FGF-21水平较对照组升高61%（SMD:0.61, 95%CI:0.44-0.77），但存在显著异质性（I²
   =94%）。
2. 疾病分期：NASH患者FGF-21水平较对照组升高130%（SMD:1.30, p=0.007），而单纯性脂肪变与对照组无统计学差异。在包含NASH相关肝硬化的研究中，效应值进一步放大至SMD:1.01（p<0.00001），且异质性降为0%，提示肝硬化可能是驱动FGF-21升高的关键因素。
3. 混杂因素：Meta回归显示，2型糖尿病（T2DM）患病率可解释49.2%的异质性（β=1.043, p=0.0015），而年龄、BMI等未显示显著关联。

机制探讨

FGF-21的升高可能反映两种病理生理状态：

• 保护性应答：通过抑制核因子κB通路减少炎症因子（如IL-1β），同时促进抗炎因子（如IL-10）分泌，缓解肝细胞损伤。
• 抵抗现象：受体下调或信号通路障碍可能导致高FGF-21水平失效，这解释了FGF-21类似物（如efruxifermin）在临床试验中疗效差异的原因。

临床启示

研究为FGF-21靶向治疗提供了重要依据：

• 生物标志物：FGF-21联合传统指标可能优化NAFLD无创诊断，尤其对NASH的识别（特异性78%）
• 治疗窗口：针对晚期患者需考虑突破FGF-21抵抗的给药策略，如超生理剂量类似物。

局限与展望

研究受限于观察性设计，且MAFLD/MASLD新标准尚未普及。未来需开展：

1. 纵向研究明确FGF-21动态变化与纤维化进展的关系
2. 标准化检测方法以减少实验室间变异
3. 探索FGF-21与其他肝因子（如FGF19）的协同作用