缺氧相关基因标记揭示肺腺癌肿瘤微环境免疫细胞浸润的预后价值及调控机制

本研究针对肺腺癌(LUAD)缺氧微环境与免疫逃逸机制的关键科学问题，通过TCGA/GEO数据库挖掘构建了包含LDHA、PGK1等7个基因的缺氧风险评分模型，证实高风险组患者预后更差且呈现M0/M1巨噬细胞等免疫细胞浸润差异，发现CXCL10/CXCL11等趋化因子与缺氧评分显著相关。该研究为LUAD免疫治疗提供了新型生物标志物和潜在干预靶点。

　　

肺腺癌作为非小细胞肺癌的主要亚型，其治疗面临严峻挑战。肿瘤微环境(TME)中的缺氧状态是影响癌症进展和免疫逃逸的关键因素，但缺氧如何精确调控免疫细胞浸润仍不明确。更棘手的是，现有免疫检测方法如免疫组化(IHC)存在灵敏度不足等问题，亟需建立更可靠的预后评估体系。

为解决这些问题，研究人员通过整合TCGA和GEO数据库的504例LUAD样本，运用生物信息学方法构建了基于7个缺氧相关基因(HRG)的风险评分模型。这组包含LDHA(乳酸脱氢酶A)、PGK1(磷酸甘油酸激酶1)等代谢关键基因的标记物，成功将患者分为高低风险组，高风险组患者3年生存率显著降低。研究进一步采用CIBERSORT算法解析免疫图谱，发现M0/M1巨噬细胞等7类免疫细胞浸润差异，并揭示CXCL10/CXCL11趋化因子与缺氧评分呈正相关，而CCR7/CCL19呈负相关。该成果发表于《Discover Oncology》，为缺氧微环境调控免疫逃逸提供了新证据。

关键技术包括：1)从TCGA和GSE68465队列获取504例LUAD转录组数据；2)通过STRING数据库构建缺氧基因互作网络；3)采用多因素Cox回归建立含LDHA等7基因的风险模型；4)CIBERSORT计算22种免疫细胞浸润比例；5)GSEA富集分析揭示高风险组糖酵解和mTORC1通路激活。

研究结果部分显示：
缺氧模型构建：通过PPI网络筛选出50个核心缺氧基因，最终确定LDHA(系数0.49)、PGK1(-0.27)等7基因模型。高风险组患者中LDHA、PFKP显著高表达，而DCN、FBP1低表达。

预后验证：TCGA队列中高风险组中位生存期显著缩短(HR=2.1，P<0.001)，ROC曲线显示3年生存预测AUC达0.72。多因素分析证实风险评分是独立预后因素(P<0.01)。

免疫特征：高风险组M0巨噬细胞浸润增加2.3倍(P=0.003)，而静息NK细胞减少38%。GSEA显示高风险组糖酵解(HALLMARK_GLYCOLYSIS，NES=2.53)和G2/M检查点通路显著富集。

调控机制：CXCL10表达与风险评分呈强正相关(r=0.62)，可能通过CXCR3轴招募免疫细胞；CCL19低表达则提示淋巴组织趋化功能受损。

讨论部分强调，该研究首次系统揭示了缺氧相关基因通过代谢重编程(LDHA/PGK1)和细胞外基质调控(LOX/DCN)双重机制影响TME免疫景观。特别值得注意的是，ENO3(烯醇化酶3)作为STK11突变肺癌的新靶点，其缺氧调控特性为后续研究指明方向。研究局限性在于缺乏体内实验验证，未来需通过类器官模型或纳米载体靶向递送技术进一步验证这些发现。这些成果为开发针对缺氧微环境的联合免疫疗法提供了理论依据，如将LDHA抑制剂与PD-1抗体联用可能逆转免疫抑制状态。