综述：CYP24A1基因多态性在癌症风险中的遗传景观：来自系统综述的证据

这篇综述首次全面探讨了CYP24A1基因五种常见单核苷酸多态性（SNPs）与多种癌症风险的关联，揭示了rs2296241、rs6068816等变异通过调控维生素D代谢酶活性影响肿瘤易感性的分子机制，为癌症风险评估和个性化干预提供了潜在生物标志物。

　　

背景

癌症作为全球重大健康挑战，其发生发展与遗传因素密切相关。细胞色素P450家族24亚家族A成员1（CYP24A1）作为维生素D代谢的关键酶，通过24-羟化作用将具有抗癌活性的1,25-二羟基维生素D₃
（1,25(OH)₂
D₃
）转化为无活性代谢物。流行病学研究显示，全球约20%人群存在维生素D严重缺乏（<30 nmol/L），而维生素D缺乏者癌症发生率显著升高（4.37%），尤其老年群体达7.74%。

CYP24A1在多种恶性肿瘤中过度表达，包括食管癌、结肠癌、乳腺癌等，其异常活化会削弱1,25(OH)₂
D₃
的抗增殖和促凋亡作用。基因沉默实验证实，抑制CYP24A1可增强维生素D₃
对前列腺癌细胞的生长抑制效应，并在肺癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。

研究方法

本研究遵循PRISMA指南，系统检索PubMed、Scopus等数据库截至2024年1月的文献。纳入标准包括：探讨CYP24A1多态性与癌症风险的病例对照研究，提供比值比（OR）和95%置信区间（CI）数据。通过纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评估，最终纳入22项研究（28,132例参与者），涵盖乳腺癌、肺癌、甲状腺癌等12种癌症类型。

关键发现

rs2296241：呈现双向调控特征。AG基因型可降低乳头状甲状腺癌（PTC，OR=0.64）、食管鳞癌（ESCC，OR=0.71）和口腔癌（OR=0.28）风险，但增加滤泡性甲状腺癌（FTC）风险（OR=1.77）。其位于外显子4的变异可能通过改变mRNA二级结构影响蛋白折叠效率。

rs6068816：显性C等位基因携带者（TT/CT基因型）在非小细胞肺癌（NSCLC）中风险降低54%（OR=0.31），乳腺癌风险降低72%（OR=0.28）。该外显子6变异与维生素D生物利用度升高相关。

rs927650：CC基因型对PTC具有保护作用（OR=0.81），其内含子11的变异可能通过异常剪接降低CYP24A1 mRNA稳定性。

rs2181874：G等位基因可降低前列腺癌（OR=0.62）和远端结肠癌风险（OR=0.80），而rs2585428的GA/AA基因型对乳腺癌（OR=0.36）和前列腺癌（OR=0.46）具有显著防护效应。

机制探讨

这些同义SNPs通过调控mRNA稳定性、翻译效率及剪接过程影响CYP24A1表达：

• 外显子变异（rs2296241/rs6068816）改变共翻译折叠，导致酶活性异常
• 内含子变异（rs927650/rs2181874）产生隐蔽剪接位点，生成不稳定转录本
• 单倍型分析显示rs927650C/rs2296241G组合可降低循环1,25(OH)₂
  D₃
  水平

局限与展望

研究存在人群异质性（以高加索人群为主）、样本量差异及环境因素（如纬度、日照）未充分评估等局限。未来需开展：

1. 跨种族大样本验证
2. 维生素D摄入与SNPs交互作用研究
3. CYP24A1抑制剂联合维生素D的临床试验

临床意义

这些遗传标记可用于：

• 高危人群筛查（如FTC易感的AG基因型携带者）
• 个性化维生素D补充方案制定
• 靶向CYP24A1的新型抗癌药物开发

该研究为理解维生素D代谢通路在肿瘤发生中的作用提供了分子流行病学证据，推动精准肿瘤预防策略发展。