达拉非尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤脑转移患者的安全性与疗效：系统评价与荟萃分析

为解决BRAF V600突变型黑色素瘤脑转移(MBM)患者治疗难题，研究人员通过系统评价与荟萃分析评估达拉非尼(dabrafenib)联合曲美替尼(trametinib)的疗效。结果显示联合治疗6个月总生存率(OS)达76%，疾病控制率(DCR)为71%，颅内客观缓解率(ORR)达45%，证实该方案可显著改善MBM患者预后，为靶向治疗选择提供高级别循证依据。

　　

黑色素瘤脑转移(BM)是晚期患者最常见的致死性并发症，约40-50%病例存在BRAF V600突变，导致MAPK信号通路持续激活。传统放疗和化疗对脑部病灶效果有限，血脑屏障阻碍药物渗透，患者中位生存期仅5-7个月。尽管BRAF抑制剂单药治疗取得突破，但耐药性和颅内疗效不足仍是重大挑战。在此背景下，来自伊朗乌尔米亚医科大学等11家机构的研究团队通过系统评价与荟萃分析，首次全面评估BRAF/MEK抑制剂联合方案在MBM中的价值，相关成果发表于《Discover Oncology》。

研究采用PRISMA指南系统检索PubMed/Medline等4大数据库截至2025年的文献，纳入11项研究共1896例患者。运用STATA 17.0进行随机效应模型分析，主要终点包括6/12个月OS、PFS及放射学反应率，采用Newcastle-Ottawa量表进行质量评估。关键创新点在于同时评估全身与颅内疗效，并首次报道三联疗法失败后的挽救治疗数据。

生存分析显示，联合治疗6个月OS达76%(95%CI 69-84%)，12个月OS为45%(38-51%)；6个月PFS为46%(40-52%)。值得注意的是，V600E突变亚组生存获益更显著(p=0.05)。放射学评估中，总体ORR为45%(33-57%)，颅内ORR达44%(32-53%)，完全缓解率(CRR)均为4%。疾病控制方面，总体DCR 71%(61-80%)，颅内DCR 70%，但比利时研究显示较低疗效(p<0.01)。安全性分析显示3级以上不良事件发生率为51%，主要为发热(55%)和乏力(36%)。

分子机制上，研究强调达拉非尼较维莫非尼(venurafenib)具有更强血脑屏障穿透性，联合曲美替尼可阻断MAPK通路上下游靶点，克服单药耐药。特别发现BRAF V600E/D突变患者进展风险更高(p<0.01)，而LDH正常、ECOG 0-1分和脑转移灶<3个是预后保护因素。在治疗策略上，研究支持将联合靶向作为无症状MBM的一线选择，但对有症状患者仍需联合局部治疗。

这项研究为临床实践提供三大启示：首先，证实达拉非尼+曲美替尼是BRAF V600突变MBM的高效方案，尤其适用于初治患者；其次，建立首个针对不同突变亚组的疗效预测模型；最后，揭示免疫联合靶向的潜在价值，为IMspire150等临床试验设计提供理论基础。局限性在于纳入研究样本量偏小，未来需开展针对亚洲人群的III期研究验证结论。该成果不仅改写MBM治疗格局，更为其他BRAF突变实体瘤的脑转移治疗提供范式。