肠道菌群与肝细胞癌的因果关联：双样本孟德尔随机化与病例对照研究揭示关键微生物靶点

为解决肠道菌群与肝细胞癌（HCC）因果关系不明确的问题，天津第二人民医院团队通过双样本孟德尔随机化（MR）和病例对照研究，发现Clostridia、Clostridiales和Dorea为HCC保护因子，而Bacteroides stercoris等为风险因子。该研究首次在物种水平建立HCC菌群风险谱，为肝癌防治提供新靶点，发表于《Discover Oncology》。

　　

肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%-85%，因其早期症状隐匿，多数患者确诊时已进展至晚期。尽管病毒性肝炎和酒精性肝病等风险因素已被确认，但近年研究发现，肠道菌群通过"肠-肝轴"调控肝脏免疫微环境，可能成为HCC发生的关键推手。然而，现有观察性研究难以区分因果关联与混杂效应，亟需更严谨的方法验证菌群与HCC的因果关系。

天津第二人民医院刘洋团队在《Discover Oncology》发表的研究，创新性结合双样本孟德尔随机化（MR）和病例对照分析，首次在物种水平揭示特定肠道微生物与HCC的因果关联。研究通过MR分析发现，Clostridia（OR=0.554）、Clostridiales（OR=0.554）和Dorea（OR=0.679）显著降低HCC风险，而Desulfovibrio piger（OR=1.304）和Bacteroides stercoris（OR=1.714）则促进HCC发生。后续病例对照实验进一步验证这些菌群在健康人群与HCC患者中的丰度差异，为肝癌防治提供精准微生物靶点。

研究采用三大关键技术：1）基于荷兰微生物组计划（DMP）和IEU OpenGWAS数据库的双样本MR分析，筛选45个强效工具变量（SNPs）；2）针对29例HBV-HCC患者和21例健康对照的16S rRNA测序；3）通过α/β多样性分析（Chao1、PCoA等）比较菌群结构差异。

研究结果
3.1 孟德尔随机化分析
IVW方法显示，在物种水平上Bacteroides stercoris的致癌效应最强（OR=1.714），其通过TLR4/NF-κB通路促进炎症微环境重建。值得注意的是，Clostridia和Clostridiales在分类学上存在层级关系，二者保护效应完全一致（OR均为0.554），提示该菌群的抗癌作用可能通过共同代谢途径实现。

3.2 病例对照验证
16S测序数据显示，健康组Clostridia丰度显著高于HCC组（p<0.0001），而Bacteroides stercoris呈现相反趋势（p<0.05）。β多样性分析中，基于Unweighted UniFrac距离的PCoA显示两组菌群结构显著分离（R=0.2794），证实HCC患者存在特征性菌群失调。

讨论与意义
该研究突破既往菌群-HCC关联研究停留在属水平的局限，首次在物种层面锁定Bacteroides stercoris等精确靶点。从转化医学角度看，补充Clostridia制剂或靶向清除Bacteroides stercoris可能成为肝癌预防新策略。研究局限性包括样本均来自欧洲人群，且16S测序对部分物种注释不足，未来需通过宏基因组测序扩大验证。

这项研究为理解"肠-肝轴"在HCC发生中的作用提供了因果证据链，其创新性体现在：1）将MR分析拓展至微生物物种水平；2）发现Dorea具有跨癌种（胆管癌与HCC）保护效应；3）提出菌群标志物可用于肝硬化患者的HCC风险分层。这些发现为肝癌的早期预警和微生态干预奠定了理论基础。