二甲双胍对非糖尿病口腔鳞癌患者缺氧相关基因表达的影响：一项前瞻性机会窗口研究

这篇前瞻性研究通过RNA测序技术，探讨了二甲双胍（Metformin）对非糖尿病口腔鳞状细胞癌（OCSCC）患者肿瘤缺氧相关基因表达的影响。研究采用术前10-14天给药方案，通过对比治疗前后活检样本的转录组数据，发现二甲双胍未显著改变HIF1A信号通路或其他缺氧相关基因表达，提示短期治疗可能无法改善肿瘤缺氧微环境。结果为OCSCC联合治疗策略提供了重要循证依据。

　　

引言
口腔鳞状细胞癌（OCSCC）的标准治疗模式以手术联合放化疗（RCT）为主，但5年生存率仅50%。肿瘤缺氧作为放疗抵抗的关键因素，成为研究焦点。二甲双胍这一经典降糖药近年因其潜在抗肿瘤效应备受关注，临床前研究显示其可通过抑制线粒体复合物I和激活AMPK通路改善缺氧微环境。本研究首次在非糖尿病OCSCC人群中系统评估二甲双胍对缺氧相关基因表达的调控作用。

材料与方法
这项单中心前瞻性研究纳入31例非糖尿病OCSCC患者，最终15例完成全程方案。患者在根治性手术前接受10-14天二甲双胍（850mg bid）治疗，通过严格标准化的样本采集流程获取治疗前后肿瘤组织。采用RNASeq技术进行全转录组分析，重点检测HIF1A通路基因表达变化。生物信息学分析采用HISAT2比对和DESeq2差异表达分析，多重检验校正后q<0.05视为显著。

结果
测序数据显示优异的质量控制指标（Phred>30），但经FDR校正后未发现显著差异表达基因（DEG）。主成分分析（PCA）显示肿瘤与正常黏膜样本明确分离，但治疗前后样本无显著聚类差异。HIF1A基因表达量在治疗前后保持稳定，其下游通路基因（如VEGF、PDK1等）也未呈现规律性变化。mTOR通路相关基因同样未见显著改变。MRI参数分析显示肿瘤体积平均增加34%，但ADC值和扩散系数无统计学差异。

讨论
与既往宫颈癌研究结果不同，本研究发现短期二甲双胍干预未能改变OCSCC缺氧基因特征。可能原因包括：1）10-14天疗程不足以触发表观遗传改变；2）OCSCC独特的肿瘤微环境（如成纤维细胞保护作用）可能抵消药物效应；3）HPV阴性肿瘤的生物学特性差异。值得注意的是，38%患者出现腹泻等胃肠道不良反应，提示临床应用中需权衡获益风险比。

结论
这项采用高精度转录组学技术的研究表明，短期二甲双胍治疗未能显著调节OCSCC缺氧相关基因表达。未来研究可探索更长疗程或联合免疫治疗策略，但需充分考虑该药物在头颈肿瘤患者中的耐受性问题。结果为精准医学时代OCSCC的代谢干预提供了重要基线数据。