脂质体伊立替康（ONIVYDE?）联合TAS-102（LONSURF?）治疗难治性实体瘤的I期研究：安全性、药代动力学与初步疗效分析

这篇综述聚焦脂质体伊立替康（ONIVYDE?）与TAS-102（LONSURF?）联合治疗难治性实体瘤的I期研究，采用3+3剂量递增设计，确定最大耐受剂量（MTD）为70/30 mg/m2 （推荐II期剂量RP2D）。研究显示联合方案安全性可控（44.2%≥3级不良事件），且在神经内分泌瘤、胃癌等瘤种中观察到18.4%的部分缓解率（PR），为后续临床开发奠定基础。

　　

背景

脂质体伊立替康（ONIVYDE?）通过纳米载体递送拓扑异构酶I抑制剂伊立替康，延长循环时间并增强肿瘤靶向性，已获批用于吉西他滨难治性胰腺癌（NAPOLI-1试验）。TAS-102（LONSURF?）是口服复方药物（三氟胸苷/替吡嘧啶），通过抑制DNA合成和胸苷磷酸化酶发挥抗肿瘤作用，在转移性结直肠癌（RECOURSE试验）和胃癌（TAGS试验）中显示生存获益。本研究首次探索两者联合的协同潜力，旨在克服5-FU静脉给药的局限性。

方法

采用多中心I期3+3剂量递增设计，纳入标准治疗失败的实体瘤患者。脂质体伊立替康（50-70 mg/m²
，Day1）联合TAS-102（25-35 mg/m²
bid，Days1-5），每14天为周期。排除UGT1A1 * 28/*6纯合或双杂合突变患者（易致伊立替康毒性），允许预防性G-CSF。主要终点为MTD和安全性（CTCAE v5.0），次要终点包括疗效（RECIST v1.1）和药代动力学参数。

结果

剂量探索：26例患者完成7个剂量组评估，Level 4A（70/30 mg/m²
）因仅1例DLT（3级脱水）被选为RP2D。Level 5（70/35 mg/m²
）出现2例DLT（3级腹泻/4级脓毒症）提示毒性上限。
安全性：43例患者中≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为44.2%，以中性粒细胞减少（16.3%）、腹泻（14%）为主，无治疗相关死亡。
药代动力学：脂质体伊立替康的SN-38半衰期达48.2小时，而TAS-102中三氟胸苷（FTD）暴露量较单药降低50%，提示潜在药物相互作用。
疗效：38例可评估患者中PR率18.4%（7例），疾病控制率（DCR）84.2%，中位无进展生存期（PFS）30周，直肠神经内分泌瘤患者持续缓解达25个月。

讨论

亚洲人群因UGT1A1多态性对伊立替康毒性更敏感，但预防性G-CSF使中性粒细胞减少发生率（16.3%）低于历史数据（NAPOLI-1亚洲亚组54.5%）。与5-FU联合方案相比，TAS-102组腹泻发生率更高（14% vs 3%），但缩短给药间隔（14天vs 21天）可能增强疗效。药代动力学显示FTD积累比（3.34）与单药差异显著，需进一步探索机制。

结论

该联合方案在RP2D剂量下展现可控毒性及抗肿瘤活性，尤其在胃肠癌和神经内分泌瘤中潜力显著。基于此结果的II期研究（NCT05927857）正在探索联合雷莫芦单抗的疗效，有望为后线治疗提供新选择。