糖皮质激素受体(GR)与缺氧诱导因子3α(HIF-3α)通路互作的分子机制及代谢调控意义

本研究揭示了糖皮质激素受体(GR)与缺氧诱导因子3α(HIF-3α)通路的新型互作机制。研究人员发现配体激活的GR可通过结合HIF3A 基因内含子区上调其转录，同时HIF-3α的氧依赖性降解结构域与GR各功能域发生蛋白互作，形成双向抑制的负反馈调控环路。该发现为代谢相关疾病治疗提供了潜在靶点。

　　

糖皮质激素作为应激反应的关键调节激素，通过激活糖皮质激素受体(GR)显著影响生长发育和代谢过程。而缺氧诱导因子3α(HIF-3α)作为HIF-α家族中最少被研究的成员，在氧适应和代谢重编程中发挥重要作用。尽管GR和HIF-3α通路在代谢调控中存在潜在功能重叠，但二者的互作机制一直未被阐明。

最新研究发现，配体激活的GR能够特异性结合HIF3A
基因内含子区域，显著提升其mRNA转录水平。更引人注目的是，HIF-3α通过其氧依赖性降解结构域(ODD)与GR的N端、DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)发生多维蛋白互作。这种互作形成了精妙的双向抑制机制：一方面HIF-3α减弱GR的转录活性，另一方面GR也抑制HIF-3α的功能，从而构成对HIF3A
基因表达的负反馈调控环路。

这项研究首次系统揭示了GR-HIF-3α通路的交叉调控网络，为理解代谢疾病的分子机制提供了新视角。特别值得注意的是，GR-HIF-3α互作界面可能成为干预这两条信号通路的精准靶点，为开发代谢紊乱、缺氧相关疾病的新型治疗策略开辟了道路。