综述：进行性核上性麻痹（PSP）的多因素病因学：遗传成分

这篇综述系统梳理了进行性核上性麻痹（PSP）的遗传学机制，重点解析了14个全基因组显著相关基因（如MAPT、KANSL1、STX6等）的生理功能及其在PSP病理中的作用，揭示了环境与遗传互作（P<5E-8阈值）对tau蛋白异常（4R-tau为主）的调控网络，为靶向治疗开发提供了新视角。

　　

临床与神经病理学特征

进行性核上性麻痹（PSP）是一种非典型帕金森综合征，属于tau蛋白病范畴，发病率约5-6/10万。典型临床表现为垂直性核上性凝视麻痹、步态失衡和额叶痴呆。神经病理学显示大脑皮层、基底节、中脑等多区域tau蛋白异常聚集，形成神经元纤维缠结、缠结样星形胶质细胞和少突胶质细胞螺旋小体，以4R-tau亚型为主。

多因素疾病机制

PSP病因涉及环境与遗传因素互作。长期饮用井水（可能含农药）和农村居住史是潜在环境风险，而遗传成分近年取得突破性进展。全基因组关联研究（GWAS）鉴定出14个达到显著性阈值（P<5E-8）的风险基因，涵盖tau代谢、膜运输、髓鞘维持等多通路。

风险基因网络解析

MAPT基因位于17q21.31，编码微管相关蛋白tau，其H1单倍型（尤其H1c亚型）通过rs242557等SNP增加tau表达，导致神经元和胶质细胞中异常tau积累。邻近基因KANSL1和PLEKHM1独立调控自噬体-溶酶体融合，影响错误蛋白清除。

STX6通过调节反式高尔基体（TGN）囊泡运输参与tau病理；MOBP和NFASC/CNTN2维持髓鞘稳态，其异常引发少突胶质细胞功能障碍。EIF2AK3（PERK）介导的内质网应激（UPR）通路受损加剧tau毒性，而SLCO1A2突变阻碍脑内毒素外排。

APOE-ε2等位基因与PSP风险正相关（与阿尔茨海默病相反），可能通过脂质代谢干扰tau清除。TRIM11作为E3泛素连接酶，其表达下降导致tau聚集体降解受阻。LRRK2虽未直接关联发病，但rs2242367变异通过调控lncRNA影响患者生存期。

协同病理机制

风险基因形成功能网络：KANSL1/PLEKHM1/EIF2AK3共同扰乱蛋白质稳态，STX6/LRRK2干扰囊泡运输，而MOBP/NFASC/CNTN2/SLCO1A2破坏髓鞘完整性。这些通路最终汇聚于tau病理，引发神经元死亡。

展望

遗传学研究揭示了PSP的分子框架，未来需深入探索基因-环境互作、单细胞表达谱及靶向干预策略（如PERK激活剂、TRIM11增强剂），为这种致死性神经退行性疾病提供精准治疗方向。