Fezolinetant治疗中重度绝经期血管舒缩症状的安全性分析：三项随机III期研究的汇总数据解读

为解决NK3 受体拮抗剂fezolinetant潜在肿瘤风险的争议，研究人员通过汇总三项III期临床试验（SKYLIGHT 1/2/4）数据，结合FDA与EMA的独立评估，证实其安全性。研究澄清了Douxfils等人对肿瘤事件统计的误解，指出NK3 R拮抗作用与癌症无因果关联，为绝经期症状治疗提供循证支持。

　　

绝经期女性常因血管舒缩症状（如潮热、盗汗）严重影响生活质量，传统激素疗法存在乳腺癌等风险。近年来，靶向神经激肽3受体（NK₃
R）的fezolinetant成为非激素替代疗法，但其潜在致癌性引发争议。针对Douxfils等人对三项III期研究中肿瘤事件统计的质疑，由加州大学旧金山分校Risa Kagan领衔的国际团队在《Advances in Therapy》发表论文，通过系统性数据再分析回应了这一关键问题。

研究采用三项多中心随机对照试验（SKYLIGHT 1/2/4）的汇总数据，纳入3314例接受fezolinetant（30/45 mg）或安慰剂治疗的受试者，重点分析肿瘤事件暴露校正发生率（EAIR）。通过非临床毒理学数据、结构特性分析及流行病学文献综述，结合FDA与EMA的独立评估，多维度验证药物安全性。

肿瘤事件统计争议的澄清
针对Douxfils指出的"13例非良性肿瘤"与原文11例的差异，研究强调表S4统计的是患者数量而非肿瘤数量，部分患者存在多发病灶。此外，安慰剂组受试者在双盲期后转入治疗组，直接比较EAIR存在方法学缺陷。

致癌风险的生物学机制反驳
研究指出：1）神经激肽B（NKB）对NK₁
R的亲和力比P物质低500倍，生理浓度下无法激活致癌通路；2）NK₃
R神经元主要分布在下丘脑，与肿瘤发生部位不重叠；3）临床未见NK₁
R拮抗剂相关的呕吐反应，间接证明fezolinetant的靶向特异性。

监管机构的共识结论
FDA分析指出50%的肿瘤病例存在基线恶性肿瘤史，实际发生率与背景人群一致；EMA认为SKYLIGHT 4的数值失衡属偶然现象，未要求在产品特性中标注致癌风险警示。

该研究通过整合临床数据、机制分析和监管评估，确证fezolinetant的肿瘤风险信号缺乏生物学合理性与流行病学支持。自2023年5月获批以来，上市后监测未发现新增肿瘤病例，为绝经期症状治疗提供了兼具疗效与安全性的新选择。研究同时规范了肿瘤事件统计标准，为同类药物的安全性评价树立方法论范式。