基于高通量转录组学的药物性肝损伤表型分类与预测机制研究

这篇综述系统阐述了高通量转录组学（HTTr）在药物性肝损伤（DILI）研究中的应用，通过整合化学结构数据与基因表达数据，揭示了多模态方法在提升DILI分类和预测准确性中的关键作用。文章重点分析了Open TG-GATEs数据库的浓度-响应数据，提出靶向基因集和剂量信息可优化毒性评估，为药物安全评价提供了新范式（如BPAC分析、BMD建模）。

　　

引言

药物性肝损伤（DILI）是药物开发和临床用药的重大挑战，占急性肝衰竭病例的50%以上。传统化学结构预测方法（如QSAR）因缺乏生物机制解释而受限，而高通量转录组学（HTTr）通过揭示全基因组表达谱，为DILI机制研究提供了新视角。

材料与方法

临床前模型：采用三级策略，从2D肝细胞模型（HepG2、HepaRG）到3D类器官和微流体系统，逐步模拟人体复杂毒性反应。
转录组技术：涵盖qRT-PCR阵列、L1000面板及RNA-Seq，其中Open TG-GATEs数据库（含146种药物处理的人原代肝细胞数据）成为核心分析对象。
生物信息学流程：包括差异表达基因（DEG）分析、KEGG通路富集、基准剂量（BMD）建模，以及机器学习（SVM/RF/DNN）的多数据整合预测。

结果

数据比较：基因表达数据在低浓度下预测DILI关注度（DILI Concern）的准确率（0.5333）优于化学结构数据（0.4705），而整合两者后RF模型最高达0.6278。
基因集作用：DILI相关基因集（如213个CTD验证基因）的聚类性能（轮廓分数提升）和BMD敏感性（69.05 vs 全基因集84.41）显著优化。
浓度效应：高剂量下基因表达聚类差异更显著（p=0.002），证实剂量信息对毒性表型分型的必要性。

讨论与展望

HTTr通过揭示氧化应激、线粒体功能障碍等分子机制，弥补了QSAR的“黑箱”缺陷。未来方向包括：

1. 技术创新：TempO-Seq平台和循环miRNA标志物提升检测效率；
2. 模型优化：人肝类器官（如HEPATOPAC）和WGCNA网络分析增强机制解析；
3. 多模态整合：深度学习结合化学-基因组数据（如ProTox-II工具）推动个性化用药。

该研究为DILI的精准防控提供了方法论基础，标志着毒性评估从经验导向迈向机制驱动的新纪元。