综述：干细胞样癌细胞的侵袭体：转移机制与靶向治疗脆弱性

这篇综述聚焦癌症转移的核心机制，提出靶向癌症干细胞（CSCs）侵袭体（invadosomes）的创新策略。文章系统梳理了侵袭体——一种依赖肌动蛋白（actin）的动态细胞突起——在CSCs转移级联（包括局部侵袭、血管渗透和定植）中的关键作用，并强调其分子调控网络与患者预后的相关性，为开发抗转移疗法提供了新视角。

　　

Abstract

尽管靶向治疗和免疫疗法取得进展，转移仍是癌症患者死亡的主因。研究表明，具有干细胞特性的癌症干细胞（CSCs）是转移的驱动者，但其多步骤机制尚未完全阐明。侵袭体作为动态的肌动蛋白（actin）依赖性结构，介导细胞外基质（ECM）降解和迁移。最新证据显示，CSCs通过高效形成侵袭体，促进局部侵袭、血管渗透（intravasation/extravasation）和远端定植，成为转移的"执行器"。

发育与癌症中的侵袭体进化

侵袭体在胚胎发育中调控组织重塑，其分子机制（如Rho GTPases和MT1-MMP）被CSCs劫持。对比研究发现，CSCs侵袭体具有更持久的寿命和更强的蛋白酶分泌能力，依赖WASP/WAVE复合体激活Arp2/3介导的肌动蛋白成核。单细胞测序揭示，侵袭体相关基因（如TKS4、Nck1）在CSCs中特异性高表达。

CSC侵袭体的分子开关

核心调控通路包括：

1. 生长因子信号：PDGFR^β
   通过PI3K-Akt-mTORC1轴促进侵袭体成熟；
2. 代谢重编程：糖酵解酶PKM2_α
   直接磷酸化Cortactin，增强侵袭体稳定性；
3. 表观遗传：HDAC6去乙酰化α-Tubulin，调控侵袭体与微管协同定向迁移。

临床转化潜力

侵袭体标志物（如MT1-MMP、CD44^v6
）与患者转移负荷显著相关。临床前模型显示：

• 靶向TKS5的小分子抑制剂可减少肺转移灶70%；
• 双特异性抗体阻断PDGFR^β
  /整合素α_v
  β₃
  交叉对话，抑制循环CSCs存活。

挑战与展望

当前限制包括侵袭体异质性和微环境调控网络复杂性。未来需开发活体成像技术动态追踪侵袭体，并探索其与免疫检查点（如PD-L1）的协同靶向策略。该领域突破或将改写转移性癌症的治疗范式。