炎症改变多发性硬化中髓系细胞与少突胶质细胞的铁代谢机制

本研究针对多发性硬化(MS)中脑铁分布异常的核心问题，通过组织病理学与细胞实验揭示了炎症微环境如何通过调控TIM1/LRP1等铁代谢相关蛋白，驱动少突胶质细胞(OLs)铁丢失与髓系细胞(MCs)铁沉积的分子机制。研究首次提出IFN-γ诱导的MC铁吞噬-外排动态平衡假说，为MS铁代谢紊乱的临床监测与靶向干预提供了新思路。

　　

多发性硬化(MS)作为一种以中枢神经系统脱髓鞘为特征的慢性炎症性疾病，其病理过程中存在一个令人费解的现象：脑组织铁分布呈现"双相失衡"——髓鞘化区域出现弥漫性铁丢失，而慢性活动性病灶边缘却形成富含铁的"磁敏感环"。这种铁重分布不仅与疾病进展密切相关，更可能通过加剧氧化应激加速神经退行性变。然而，铁代谢异常背后的细胞分子机制始终是未解之谜。

奥地利维也纳医科大学神经病理学与神经化学系的Simon Hametner团队在《Acta Neuropathologica Communications》发表的研究，首次系统揭示了炎症微环境如何差异化调控少突胶质细胞(OLs)与髓系细胞(MCs)的铁处理能力。研究人员结合15例MS尸检样本的组织病理学分析与原代啮齿类细胞培养实验，发现促炎因子TNF-α和IFN-γ分别通过抑制OLs的铁摄取能力和增强MCs的血红素代谢通路，共同促成"铁从OLs向MCs转移"的病理过程。

关键技术方法包括：1) 对34例尸检样本(19对照/15MS)进行TIM1、LRP1等铁代谢蛋白的免疫组化定量；2) 分离原代大鼠少突胶质前体细胞(OPCs)和小胶质细胞(MG)，通过qPCR分析TNF-α/IFN-γ刺激下铁相关基因表达；3) 采用数字病理分析平台QuPath进行细胞密度与光学密度定量。

铁与铁摄取蛋白在对照组和MS中的分布
通过增强型Turnbull蓝染色(TBB)证实，对照组少突胶质细胞(OLs)是正常白质的主要铁储存细胞，其铁含量与铁蛋白受体TIM1表达呈正相关。MS病灶周围则出现MCs铁沉积的"双峰现象"：慢性活动性(CA)病灶边缘MCs铁含量增加4.2倍，而病灶中心铁阳性细胞减少67%。免疫荧光证实TIM1在健康髓鞘共定位，但在MS中转为MCs高表达，提示炎症环境改变了铁蛋白的细胞靶向性。

OPCs在促炎刺激下呈现铁惰性表型
qPCR显示，TNF-α使OPCs的Timd2(啮齿类TIM1同源基因)表达下调42%，而铁蛋白(Ferr)负载可部分逆转该效应。值得注意的是，血红素转运蛋白Hrg1(Slc48a1)在TNF-α+Ferr组表达降低58%，伴随铁外排相关基因Heph的异常波动。这些数据表明，TNF-α通过抑制铁摄取和血红素处理能力，迫使OPCs进入"铁代谢惰性"状态。

IFN-γ驱动小胶质细胞血红素代谢重编程
在MG中，IFN-γ显著上调血红素氧合酶Hmox1(7.3倍)和铁蛋白外排蛋白Cd63(3.1倍)，同时抑制铁转运蛋白Dmt1(Slc11a2)。组织学验证显示，CA病灶边缘CD63⁺
MCs密度增加5.8倍，HRG1⁺
吞噬细胞增加4.5倍，形成"血红素摄取-降解-铁蛋白外排"的代谢环路。这种适应性反应可能解释为何磁敏感环病灶能在MRI上持续数年。

讨论与意义
该研究提出MS铁代谢紊乱的"双引擎"理论：TNF-α通过削弱OLs的Timd2介导的铁摄取，导致髓鞘铁流失；而IFN-γ则激活MCs的血红素代谢机器(LRP1/Hmox1/CD63)，将血红素铁转化为可外排的铁蛋白。这种细胞间铁再分配机制，为解释临床常见的"丘脑铁减少与病灶铁环共存"现象提供了病理基础。

从转化医学角度看，CD63介导的铁蛋白外排途径可能成为阻断慢性病灶铁毒性的新靶点。而TIM1在髓鞘的铁稳态作用提示，靶向铁蛋白递送系统或能改善OLs的铁营养不良。该研究不仅深化了对MS铁代谢异常的认识，更为开发基于铁调控的神经保护策略奠定了理论基础。