综述：重新审视tau蛋白病的治疗前景：评估当前研发管线及临床试验

这篇综述全面评估了靶向tau蛋白（MAPT）的神经退行性疾病治疗策略，系统梳理了截至2025年1月的170种在研药物（含5种III期、15种II期和12种I期），涵盖单抗（mAb）、小分子、疫苗等14种技术路线，重点探讨了tau病理（如磷酸化pTau217 ）的生物标志物进展和6种tau-PET示踪剂的临床转化价值，为阿尔茨海默病（AD）和原发性tau蛋白病（如PSP、CBD）的精准治疗提供关键洞见。

　　

重新审视tau蛋白病的治疗前景：评估当前研发管线及临床试验

tau蛋白病的病理机制与临床挑战
tau蛋白（MAPT）作为稳定神经元微管的关键蛋白，在病理状态下会错误折叠形成可溶性寡聚体或不溶性神经原纤维缠结（NFTs）。这些异常聚集体会破坏神经元功能并导致细胞死亡，成为阿尔茨海默病（AD）和原发性tau蛋白病（如进行性核上性麻痹PSP、皮质基底节变性CBD）的核心病理特征。目前尚无直接靶向tau病理的疾病修饰疗法获批，现有治疗仅能缓解症状。

治疗策略全景图
当前研发管线包含170种药物，较上一报告期减少1种，但临床前项目增加43%。小分子（44%）、单抗（20%）和疫苗（11%）构成三大主流技术路线。免疫疗法（36%）、tau聚集抑制（15%）和tau合成调控（12%）是主要作用机制。值得注意的是，靶向MAPT基因的RNA疗法（如ASO和siRNA）增长显著，反映从下游干预转向源头调控的趋势。

临床阶段亮点与挫折
III期试验中，Anavex的σ-1受体激动剂blarcamesine（ANAVEX 2-73）在48周治疗中显著改善ADAS-Cog13评分，但功能终点未达预期。TauRx的tau聚集抑制剂LMTX通过英国MHRA上市申请，而BioVie的抗炎剂NE-3107因试验违规导致数据无效。II期阶段，Biogen的ASO药物BIIB080展现出剂量依赖性降低CSF tau水平的能力，其降低NFTs的疗效正在验证中。

生物标志物革新
血浆pTau²¹⁷
凭借与AD病理的高度相关性，已被Johnson & Johnson用于posdinemab试验的入组筛查，减少50%的tau-PET需求。新型荧光共振能量转移（FRET）技术可检测CSF中Ser262/Ser356磷酸化的tau寡聚体，为早期病理干预提供窗口。细胞外囊泡（EVs）中tau的检测也展现出诊断潜力。

tau-PET示踪剂的竞争格局
除已获批的flortaucipir（Tauvid?）外，6种新型示踪剂进入临床。Aprinoia的APN-1607和AC Immune的PI-2620均获FDA快速通道资格，后者能同时识别AD和非AD型tau纤维。值得注意的是，示踪剂对3R/4R tau亚型的差异化结合特性，可能推动"精准示踪"时代的到来。

未来方向
DIAN-TU试验首创"淀粉样蛋白清除后靶向tau"的序贯治疗设计，为联合疗法奠定基础。但O-GlcNAcase抑制剂ceperognastat的失败提示，需平衡tau修饰与突触功能保护。随着血浆生物标志物和EV检测技术的成熟，患者分层和疗效监测将更趋精准，为攻克tau蛋白病带来新希望。