DMD基因缺失通过钙稳态失衡和代谢重编程促进胃癌细胞增殖与迁移的机制研究

为解决DMD基因在胃癌(GC)中作用机制不明的问题，香港中文大学（深圳）医学院的研究团队通过构建DMD基因敲除小鼠模型和细胞系，结合多组学分析，发现DMD缺失通过上调钙离子水平、破坏线粒体功能并诱导糖酵解代谢重编程，从而促进胃癌进展。该研究为胃癌靶向治疗提供了新策略，发表于《Cancer Cell International》。

　　

胃癌(GC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，但晚期患者五年生存率不足25%，亟需探索新的分子靶点。既往研究发现肌营养不良蛋白基因(DMD)在多种肿瘤中异常表达，但其在胃癌中的作用机制仍是未解之谜。香港中文大学（深圳）医学院联合深圳市第二人民医院的研究团队通过系统性研究，揭示了DMD缺失通过钙信号-线粒体-代谢轴驱动胃癌进展的全新机制。

研究团队采用TIMER2.0数据库分析、86对胃癌组织微阵列(TMA)验证、H. pylori联合MNU诱导的小鼠癌前病变模型，以及CRISPR/Cas9介导的DMD基因敲除(GES-1 DMDKO)和过表达(AGS DMDOE)细胞模型。通过转录组测序、钙离子荧光标记(Fluro-4AM)、线粒体膜电位(JC-1)检测和糖酵解代谢物测定等多维度技术，解析DMD的生物学功能。

DMD基因在胃癌中显著低表达
分析TIMER2.0数据库显示，胃腺癌(STAD)组织中DMD mRNA水平显著低于正常组织。86对临床样本免疫组化(IHC)证实DMD蛋白在癌组织的整合光密度(IOD)降低60%，Western blot和qRT-PCR验证其在GC细胞系(如AGS)中表达最低。生存分析提示低DMD表达患者总生存期(OS)更短。

DMD缺失加速癌前病变
在H. pylori+MNU诱导的小鼠模型中，DMD基因敲除(DMDKO)组较野生型(WT)提前1周出现死亡，体重下降更显著。病理评分显示DMDKO组出现胃黏膜异型增生（评分80），而WT组仅表现为慢性萎缩性胃炎（评分40），证实DMD缺失促进胃癌发生。

DMD调控细胞增殖迁移
CCK-8和EdU实验显示DMDKO使GES-1细胞增殖率提升2.1倍，而DMDOE使AGS细胞生长抑制45%。伤口愈合实验表明DMD缺失使迁移速度提高1.8倍，流式细胞术揭示其通过阻滞G0/G1期（占比增加15%）调控细胞周期。

钙稳态失衡机制
RNA-seq发现DMDKO细胞中1975个基因上调，KEGG富集显示钙信号通路激活。Fluro-4AM荧光检测显示DMDKO组钙离子水平升高3.2倍，钙流实验证实其波动幅度增加80%。

线粒体质量控制系统(MQC)紊乱
DMD缺失导致活性氧(ROS)水平升高2.5倍，ATP paradoxically增加1.7倍。JC-1检测显示线粒体膜电位(ΔΨm)红绿荧光比下降40%，qRT-PCR证实线粒体生物发生(PGC-1α)和自噬(LC3)相关基因表达异常。

糖酵解代谢重编程
DMDKO组培养基葡萄糖消耗量增加50%，乳酸分泌提升2.3倍。Western blot显示糖酵解关键酶HK2和LDHA表达上调，2-脱氧-D-葡萄糖(2-DG)处理可逆转DMDKO的促增殖效应。

该研究首次阐明DMD通过"钙超载-线粒体损伤-有氧糖酵解"级联反应促进胃癌进展的分子机制。临床意义在于：①DMD表达可作为胃癌预后标志物；②靶向钙信号通路（如TRPV6抑制剂）或糖酵解关键酶（如HK2抑制剂）可能成为治疗新策略；③为肌肉疾病与肿瘤的跨学科研究提供范例。研究创新性地将肌肉疾病相关基因与肿瘤代谢重构相联系，发表于《Cancer Cell International》的成果为胃癌精准治疗开辟了新视角。