新型EGFR C797S选择性抑制剂HS-10375在非小细胞肺癌中的临床前研究与首次人体试验

本研究针对第三代EGFR-TKI耐药后出现的C797S突变这一临床难题，开发了新型选择性抑制剂HS-10375。通过临床前实验证实其对EGFR三重/双重突变（Del19/T790M/C797S等）的强效抑制作用，并在I期试验中展示良好安全性（MTD 150mg QD）及初步抗肿瘤活性（ORR 4.8%），为克服奥希替尼耐药提供了新策略。

　　

在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，表皮生长因子受体（EGFR）突变一直是重要的治疗靶点。尽管第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如奥希替尼已成为标准治疗，但获得性耐药仍是临床面临的重大挑战。其中，EGFR C797S突变作为最常见的耐药机制之一，约占二线治疗耐药患者的10-26%，却长期缺乏针对性治疗药物。面对这一"无药可用"的临床困境，开发能特异性靶向C797S突变的新型抑制剂成为迫切的医学需求。

中山大学肿瘤防治中心等机构的研究团队开展了这项开创性研究，开发出新型选择性EGFR C797S抑制剂HS-10375。研究通过系统的临床前评价和首次人体试验，证实该药物对携带C797S突变的肿瘤模型具有显著抑制作用，并在I期临床试验中展现出可接受的安全性特征。相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》，为克服第三代EGFR-TKI耐药提供了新的治疗选择。

研究采用多学科技术方法：通过TR-FRET（时间分辨荧光能量转移）检测磷酸化EGFR抑制活性；使用Ba/F3等工程化细胞系构建不同EGFR突变模型；建立PDX（人源肿瘤异种移植）和小鼠异种移植模型评估体内疗效；采用LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）进行药代动力学分析；在I期临床试验中采用滚动六设计进行剂量递增，纳入28例EGFR突变晚期NSCLC患者。

【HS-10375是C797S突变的有效选择性抑制剂】
通过结构分析显示，HS-10375通过氢键和疏水作用精准结合EGFR ATP位点，其二甲基膦氧化物与Lys745形成氢键，3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷与Glu804/Asp800形成盐桥。生化实验证实其对C797S三重突变（Del19/T790M/C797S）的IC₅₀
<1.5nM，野生型EGFR抑制活性弱6倍，展现良好选择性。

【体外抗肿瘤活性验证】
在Ba/F3 C797S突变细胞系中，HS-10375抑制p-EGFR的效力（IC₅₀
24nM）显著优于吉非替尼（>10μM）和奥希替尼（>10μM）。Western blot显示100nM浓度即可完全抑制C797S突变细胞的EGFR信号通路。流式细胞术证实其诱导C797S突变细胞凋亡的能力显著优于奥希替尼。

【体内抗肿瘤效果评估】
在PC9 Del19/T790M/C797S异种移植模型中，20mg/kg剂量使肿瘤生长抑制率达82.3%。药代动力学显示药物在肿瘤组织中的暴露量显著高于血浆，脑组织分布达血浆水平的6.09%。Western blot证实给药后1-8小时肿瘤内p-EGFR显著抑制。

【首次人体试验结果】
I期采用滚动六设计，剂量范围10-240mg QD。在27例患者中，MTD确定为150mg QD，240mg组出现2例剂量限制性毒性（3级疲乏和肺部感染）。最常见治疗相关不良事件为呕吐（37.0%）、食欲下降（33.3%）和AST升高（33.3%）。1例EGFR 19Del患者经五线治疗失败后，接受150mg治疗6周实现39.3%的肿瘤缩小。

研究结论表明，HS-10375作为首个报道的C797S选择性抑制剂，其独特作用机制填补了第三代EGFR-TKI耐药后的治疗空白。临床前数据证实其对C797S突变的高度选择性抑制，I期试验初步验证了安全性和抗肿瘤信号。值得注意的是，虽然目前响应率有限（4.8%），但考虑到C797S突变患者的高度异质性和复杂的共突变背景，这一结果仍具重要意义。研究为后续开发更精准的联合治疗策略奠定了基础，特别是针对脑转移患者（入组患者48.1%存在基线脑转移）的治疗优化。未来需要扩大样本量，并整合ctDNA动态监测等生物标志物研究，以更全面评估其临床价值。