GPR43通过亲环素D通路调控线粒体凋亡：阿尔茨海默病治疗新靶点的发现与机制解析

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中G蛋白偶联受体43(GPR43)的作用机制不明问题，通过Aβ1-42 诱导的AD小鼠模型和HT22神经元细胞实验，首次揭示GPR43通过抑制亲环素D(CypD)介导的线粒体通透性转换孔(mPTP)开放，减轻神经元凋亡并改善认知功能。该发现为AD治疗提供了全新靶点，相关成果发表于《Molecular Medicine》。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和神经元凋亡，但现有疗法对疾病进程的干预效果有限。近年来，线粒体功能障碍被证实是AD的关键病理环节，其中亲环素D(CypD)调控的线粒体通透性转换孔(mPTP)异常开放可触发细胞凋亡级联反应。与此同时，短链脂肪酸受体G蛋白偶联受体43(GPR43)在神经系统中的功能逐渐受到关注，但其在AD中的作用机制仍是未解之谜。

为解决这一科学问题，重庆医科大学第一附属医院老年病科与神经科学研究所的Xiaoqin Wang、Yang Lu等团队合作，在《Molecular Medicine》发表研究，首次阐明GPR43通过CypD/mPTP通路调控线粒体凋亡的分子机制。研究人员采用Aβ_1-42
诱导的AD小鼠模型，结合慢病毒介导的GPR43基因干预技术，通过Morris水迷宫、Y迷宫等行为学测试评估认知功能，并运用透射电镜观察线粒体超微结构，Western印迹和免疫荧光检测关键蛋白表达，最终通过环孢素A(CypD抑制剂)进行机制验证。

GPR43表达特征与神经元定位
研究发现AD小鼠大脑皮层和海马区GPR43表达显著下调，免疫共定位证实其特异性分布于神经元而非胶质细胞。这提示GPR43可能通过神经元特异性途径参与AD病理调控。

行为学改善与神经保护效应
过表达GPR43的AD小鼠在空间学习和记忆测试中表现显著改善，其逃避潜伏期缩短42%，目标象限停留时间增加49%。组织学分析显示，GPR43激活使皮层存活神经元数量增加51%，并显著提升脑源性神经营养因子(BDNF)和突触蛋白(PSD95/SYP)表达，证实其对神经元存活和突触可塑性的保护作用。

线粒体功能调控机制
电子显微镜观察到GPR43过表达可减轻线粒体肿胀，同时使超氧化物歧化酶(SOD)活性提升75%，丙二醛(MDA)水平降低35%。分子机制研究表明，GPR43能下调CypD蛋白表达(降幅达16%)，进而抑制mPTP开放，最终通过降低BAX/BCL-2比值和Caspase-9活性实现抗凋亡效应。

CypD通路的靶向验证
在GPR43敲除的HT22细胞中，Aβ_1-42
诱导的凋亡率升高至50.13%，而CypD抑制剂环孢素A处理可使凋亡率回落至23.21%，并逆转BAX/BCL-2失衡。这一结果直接证实GPR43-CypD信号轴在AD凋亡调控中的核心地位。

该研究创新性地揭示了GPR43作为线粒体凋亡"刹车分子"的作用机制：在AD病理环境下，GPR43表达下降导致CypD活性失控，引发mPTP异常开放→线粒体肿胀→凋亡级联激活→神经元死亡的恶性循环。通过基因干预恢复GPR43表达，可有效阻断这一通路，为开发新型AD治疗策略提供了理论依据。值得注意的是，GPR43作为膜受体具有高度可药性，其配体短链脂肪酸(SCFAs)或衍生化合物可能成为潜在治疗剂。未来研究可进一步探索GPR43激动剂与现有Aβ靶向药物的协同效应，以及其在其他神经退行性疾病中的普适性机制。