综述：cGAS-STING通路在心血管疾病中的新兴作用：生物学功能、机制与靶向治疗

这篇综述系统阐述了cGAS（环GMP-AMP合成酶）-STING（干扰素基因刺激因子）通路在心血管疾病（CVDs）中的关键作用。作者详细解析了该通路通过识别线粒体DNA（mtDNA）激活后，触发I型干扰素（IFN-1）反应和促炎因子释放，导致氧化还原失衡及细胞死亡（如凋亡、焦亡），进而促进动脉粥样硬化、心肌梗死等疾病进展。特别指出靶向抑制该通路可缓解心脏损伤，而适度激活则有助于抗病毒免疫，为心血管疾病治疗提供了新策略。

　　

cGAS概述

作为细胞质双链DNA（dsDNA）传感器，cGAS通过非序列特异性方式识别外源性/内源性dsDNA（包括mtDNA），利用ATP和GTP合成第二信使2'3'-cGAMP。其结构包含无序N端和保守C端催化域，后者具有典型的核苷酸转移酶折叠。值得注意的是，核内cGAS因受核小体抑制而保持失活状态，但在DNA损伤时可协助微核转位至胞质激活免疫应答。

STING概述

STING作为379个氨基酸的跨膜蛋白，形成二聚体锚定于内质网。当结合cGAMP后，其配体结合域发生180°旋转，通过棕榈酰化激活并转位至高尔基体，进而启动下游TBK1-IRF3和NF-κB信号级联。这种构象变化是触发I型干扰素和促炎因子表达的关键。

线粒体DNA：通路的核心触发器

mtDNA在心肌细胞应激时泄漏至胞质，通过cGAS-STING通路诱发炎症风暴。研究显示，线粒体转录因子A（TFAM）缺失或线粒体自噬缺陷均会导致mtDNA释放，而BAX/BAK介导的凋亡途径进一步加剧这一过程。这种"线粒体警报"机制在心血管病变中尤为突出。

通路调控的细胞事件

1. 炎症风暴：STING-TBK1-IRF3轴驱动IFN-1大量产生，激活数百个干扰素刺激基因（ISGs），而STING-NF-κB通路则强化促炎细胞因子表达。Trex1基因缺失模型证实，持续激活会导致病理性慢性炎症。
2. 细胞死亡：IRF3通过BH3样结构域激活Bax诱发凋亡；STING还能通过内质网应激和NLRP3炎症小体分别启动凋亡和焦亡。在败血症心肌病中，STING-IRF3-NLRP3-GSDMD轴导致心肌细胞焦亡。
3. 细胞衰老：胞质DNA片段通过cGAS-STING-PERK-eIF2α级联促进衰老相关分泌表型（SASP），加速血管平滑肌细胞衰老。
4. 自噬调节：STING-ERGIC复合物可招募LC3促进自噬体形成，而过度激活则通过ULK1磷酸化抑制自噬流，呈现双向调控特性。

心血管疾病机制

1. 动脉粥样硬化：吸烟诱导的内皮细胞mtDNA泄漏激活cGAS-STING-NF-κB，上调IL-6；氧化低密度脂蛋白（oxLDL）刺激巨噬细胞通过TDP-43促进mtDNA释放；平滑肌细胞中该通路诱发早衰表型转换。
2. 心肌梗死：损伤心肌释放的DNA被巨噬细胞识别，通过STING-IRF3产生IFN-1，增加白细胞黏附分子表达，而cGAS敲除可促进巨噬细胞向修复型转化。
3. 心肌炎：柯萨奇病毒B3（CVB3）感染通过mtDNA-STING-NF-κB激活巨噬细胞炎症，而STING激动剂cGAMP疫苗可增强CD8⁺
   T细胞抗病毒反应。
4. 心力衰竭：压力超负荷时，iNOS上调促使mtDNA激活cGAS-STING-IRF3，而STING过表达则通过ULK1改善自噬流，显示时间依赖性双重作用。

靶向治疗前景

抑制剂如RU.521（cGAS）、C-176（STING）和Amlexanox（TBK1）在动物模型中显著减轻心脏损伤；中药成分（丹参酮IIA、黄芪甲苷）通过抑制STING磷酸化发挥抗炎作用。值得注意的是，STING激活阈值决定疗效差异——适度激活增强抗病毒免疫，过度激活则导致炎症失控。未来需开发特异性靶向递送系统以解决现有药物的脱靶效应。