RNA结合蛋白在ALS和FTD中的病理机制

TDP-43与FUS的生理功能
TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）和FUS（Fused in sarcoma）是调控RNA代谢的关键蛋白，参与转录、剪接、运输等过程。TDP-43通过其低复杂度结构域（LCD）形成动态生物分子凝聚体，而FUS的朊病毒样结构域（PrLD）介导相分离。

病理聚集与朊病毒样传播
在ALS和FTD患者中，TDP-43和FUS发生核质定位异常，形成不溶性聚集体。冷冻电镜（cryo-EM）显示，TDP-43聚集体具有淀粉样纤维结构，其核心由LCD区域（如氨基酸282-360）构成。这些聚集体可通过朊病毒样机制在神经元间传播，驱动疾病进展。例如，FTLD-TDP亚型（A、B、C）的TDP-43纤维结构差异与临床表型相关。

下游致病通路

• 核功能丧失：TDP-43核内缺失导致STMN2等关键RNA剪接异常，影响轴突稳定性。

• 细胞质毒性：聚集体干扰蛋白酶体、自噬通路，并诱导线粒体DNA损伤。FUS突变体则通过抑制局部蛋白合成损害神经肌肉接头（NMJ）功能。

治疗策略

1. 靶向RNA代谢：反义寡核苷酸（ASO）如ION363可降低突变FUS表达。

2. 抑制相变：分子伴侣（如HSPB1）或核输入受体（Transportin-1）可逆转异常相分离。

3. 清除聚集体：针对TDP-43 C端的抗体或PROTAC分子正在开发中。

未来展望

解析TDP-43与ANXA11等蛋白的共聚集机制、开发特异性示踪技术，将是突破治疗瓶颈的关键。