基于扩散模型与强化学习的多靶点药物分子三维生成框架MDRL研究

针对多靶点药物设计难题，兰州大学团队开发了整合扩散模型与强化学习的MDRL框架。该研究利用Kolmogorov-Arnold Networks（KAN）提升分子生成精度，通过强化学习优化MEK1/mTOR等靶点结合能力及类药性指标（QED/LogP）。实验证实MDRL可生成同时靶向双靶点的化合物，为多靶点药物开发提供新策略，成果发表于《Journal of Cheminformatics》。

　　

在当今药物研发领域，多靶点药物设计正成为应对复杂疾病的重要策略。传统计算方法如虚拟筛选（virtual screening）和组合化合物库（combinatorial libraries）受限于数据库覆盖范围，而现有深度生成模型多聚焦单靶点分子设计。更棘手的是，多数方法依赖一维SMILES字符串或二维分子图，无法利用决定分子活性的关键三维空间信息。尽管近年出现基于蛋白质口袋的三维生成方法，但多靶点协同设计仍面临生成效率与属性控制的双重挑战。

兰州大学研究团队在《Journal of Cheminformatics》发表的研究中，提出了创新性的MDRL（Molecular generation framework integrating Diffusion model and Reinforcement Learning）框架。该工作通过三维扩散模型捕捉分子结构特征，引入新型Kolmogorov-Arnold Networks（KAN）替代传统多层感知机（MLP），结合强化学习优化多靶点亲和力与类药性指标，成功实现了对MEK1/mTOR等靶点组合的高效分子生成。

研究采用三大关键技术：1）基于GEOM-Drugs数据集训练的三维扩散模型，采用KAN网络处理原子类型/位置/化学键的噪声去除；2）利用BindingDB数据库构建XGBoost驱动的化合物-靶标评分模块，预测配体效率（ligand efficiency）；3）整合AutoDock Vina对接分数与合成可及性（SA）、定量药物相似性（QED）等指标的强化学习优化系统。

生成能力验证
通过对比MDRL与Moldiff、MDM等基线模型，发现MDRL-NRL（无强化学习版本）在有效性（0.998）、独特性（0.998）等指标上媲美最优模型。引入强化学习后虽略微降低多样性（0.682），但显著提升靶向性，证明模型能精准锁定特定化学空间。

多靶点化合物生成
针对MEK1/mTOR、BRD4/PARP1、CDK7/PRMT5三组靶点，分子对接显示生成化合物能同时结合双靶点。典型案例中，某化合物对BRD4/PARP1的对接分数分别达-8.6/-9.9 kcal/mol，且结合位点与经典抑制剂（如trametinib）重叠。化学空间分析（Morgan指纹）证实生成分子覆盖了双靶点配体的重叠区域。

分子属性调控能力
在单属性控制实验中，81%生成分子的LogP值能精准落入目标范围（如2-4）。多属性调控测试显示，模型可同步优化SA<3、QED>0.75、MW=350-450等组合指标，其中QED达标率81.7%，证实了多维属性协同控制能力。

结论与展望
该研究突破性地将KAN网络引入药物生成领域，构建的MDRL框架在保持分子结构合理性的前提下，实现了多靶点亲和力与类药性的协同优化。对MEK1/mTOR等癌症相关靶点的成功案例，为合成致死（synthetic lethal）策略的多靶点药物开发提供新工具。局限性在于未直接利用靶蛋白三维结构信息，未来可通过整合口袋几何特征进一步提升特异性。

这项工作的核心价值在于：首次将扩散模型的生成能力与强化学习的定向优化相结合，通过创新性采用KAN网络增强模型表达能力，为多靶点药物设计建立了可解释、高效率的计算框架。其技术路线对克服现有方法在误差累积、全局结构理解不足等缺陷具有重要启示意义。