基于层次化分子表征与协同注意力机制的药物相互作用预测新方法HLN-DDI

为解决药物相互作用(DDI)预测中分子表征不完整和可解释性差的问题，中南大学团队开发了HLN-DDI模型。该研究通过层次化图神经网络(GNN)整合原子级、基序级和分子级特征，结合协同注意力机制(co-attention)，在DrugBank和Twosides数据集上实现99%的预测准确率，为临床联合用药安全评估提供了新工具。

　　

在新冠疫情期间，高血压患者同时服用抗病毒药物时可能引发严重不良反应——这类药物相互作用(DDI)问题每年导致全球数百万人住院。传统实验方法耗时长、成本高，而现有计算模型又难以捕捉分子多层次结构特征。中南大学的研究团队在《BMC Bioinformatics》发表的研究，开创性地提出了HLN-DDI模型，通过"原子-基序-分子"三级表征和协同注意力机制，将DDI预测准确率提升至99%水平。

研究采用三大关键技术：1)改进的BRICS算法分解分子基序(motif)，构建增强分子图；2)图同构网络(GIN)分层编码原子级、基序级和分子级特征；3)协同注意力机制(co-attention)量化不同层次特征的相互作用权重。实验使用DrugBank(1,704药物/191,808 DDI)和Twosides(645药物/460万DDI)数据集，设置转导(transductive)和归纳(inductive)两种学习场景。

Motif分解与分子图增强
通过改进的BRICS算法将分子分解为化学意义明确的基序(如三角形、环结构)，并添加分子级节点，构建包含原子-基序-分子三层节点的增强图(式1)。该方法较传统方法保留更多结构信息，如图2所示分解过程。

层次化表征编码
采用5层GIN网络(式2)进行消息传递，初始特征如表1所示：原子类型(1-118)、基序节点(119)、分子节点(120)。通过READOUT函数聚合得到原子级(V^a
)、基序级(V^m
)和分子级(V^g
)表征。

协同注意力预测
通过式3的评分函数计算不同层次表征的交互权重r_xy
，最终预测概率由式4的加权求和决定。模型在转导场景下达到98.15%准确率(表3)，对新药预测准确率提升2.75%(表5)。

可视化验证
t-SNE降维显示(图3)，处理后的特征在原子级(A/D)、基序级(B/E)和分子级(C/F)均能清晰区分正负样本，证实了层次化表征的有效性。

该研究突破性地解决了DDI预测中的三大难题：1)通过基序分解增强化学可解释性；2)双向消息传递克服单层次表征局限；3)协同注意力提供可解释的预测依据。在FDA新药应用测试中(表8)，模型对2017年后批准药物的DDI预测准确率达76.09%(表9)，显著优于传统方法。这项成果不仅为药物联用安全评估建立了新标准，其层次化学习框架更为其他分子属性预测研究提供了范式。未来通过整合临床数据，有望进一步推动精准医疗的发展。