综述：乳酸化修饰在癌症中的机制与应用

这篇综述系统阐述了乳酸化修饰（Kla）作为新兴表观遗传调控机制在肿瘤代谢重编程、免疫逃逸和耐药性中的关键作用。文章深入解析了乳酸通过调控组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白（如HIF-1α）修饰影响基因转录、蛋白稳定性的分子机制，并探讨了靶向LDHA/SIRT2/EP300等调控酶的联合免疫治疗策略，为癌症治疗提供了新视角。

　　

引言

癌细胞即使在氧气充足条件下仍通过瓦氏效应（Warburg effect）大量产生乳酸，这种代谢特征不仅塑造酸性肿瘤微环境，更作为乳酸化修饰的底物参与表观遗传调控。2019年，赵英明团队首次发现组蛋白乳酸化修饰（Kla），揭示了乳酸从"代谢废物"到信号分子的华丽转身。乳酸化通过将乳酰基团共价结合至组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基，成为连接细胞代谢与基因表达的关键桥梁。

乳酸化修饰的调控机制

乳酸代谢调控

糖酵解关键酶GLUT3、LDHA和ALDOA的表达水平直接影响乳酸产量。有趣的是，ALDOA在K147位点的乳酸化会抑制自身活性，形成负反馈调节环路——当糖酵解过度激活时，乳酸化修饰自动"刹车"以避免代谢失衡。circXRN2等非编码RNA则通过Hippo通路调控糖酵解，间接影响组蛋白H3K18乳酸化水平。

乳酸化酶系统

"书写酶"（Writer）如p300/CBP和AARS1催化乳酰基转移，而"擦除酶"（Eraser）如SIRT2和HDAC2负责去除修饰。在胃癌中，SIRT2通过去乳酸化METTL16调控m6A修饰；SIRT3则通过抑制CCNE2乳酸化阻止细胞凋亡。值得注意的是，Gaffney团队报道了非酶催化的乳酸化途径——乳酰谷胱甘肽（LGSH）可直接修饰蛋白，为研究开辟了新方向。

乳酸化与癌症进展

组蛋白乳酸化的基因调控

H3K18la作为最活跃的修饰位点，在多种癌症中扮演双重角色：在结直肠癌中通过Hippo通路激活CXCL1/CXCL5促进肝转移；在乳腺癌中增强c-Myc转录；而在肺腺癌中却抑制SLC25A29表达。H4K12la则通过激活CCNB1加速甲状腺未分化癌的细胞周期。这种位点特异性调控提示乳酸化具有精确的生物学功能"密码"。

非组蛋白的功能重塑

肝癌中CENPA K124乳酸化增强其染色质结合能力；前列腺癌中HIF-1α乳酸化稳定蛋白结构；胶质母细胞瘤则通过VEGFR2乳酸化诱导血管拟态（VM）。最引人注目的是APOC2 K70乳酸化，该修饰增强蛋白稳定性，促进脂肪酸释放和免疫治疗抵抗，揭示了代谢-表观遗传-免疫的复杂网络。

修饰网络的交互对话

乳酸化与乙酰化在H3K18位点存在竞争性修饰；TFEB K91乳酸化通过阻碍泛素化（Ubiquitination）延长其半衰期；铜离子诱导的METTL2 K16乳酸化则调控m6A修饰水平。这种"修饰串扰"现象为理解表观遗传调控提供了多维视角。

治疗应用前景

克服耐药性

甲基化硅烷醛（DML）通过抑制H3K9/H3K56la发挥抗肝癌作用；抗癫痫药司替戊醇（Stiripentol）通过阻断NBS1乳酸化增强胶质瘤对替莫唑胺（TMZ）敏感性。结直肠癌中SMC4诱导的乳酸化通过上调ABC转运蛋白导致化疗抵抗，这为联合用药提供新思路。

联合免疫治疗

乳酸化在免疫抑制微环境塑造中作用显著：非小细胞肺癌中H3K18la上调PD-L1表达；肝癌中MOESIN乳酸化增强TGF-β信号传导；CAR-T疗法联合LDHA抑制剂可逆转胶质瘤的免疫逃逸。特别值得注意的是，乳酸通过组蛋白乳酸化促进Mettl3表达，形成m6A介导的免疫抑制轴，这为"代谢-表观遗传-免疫"三联疗法奠定基础。

挑战与展望

当前研究面临三大瓶颈：生理相关浓度界定困难（体外实验常使用超生理剂量乳酸）、特异性调控酶鉴定不全（已知酶多为多效性分子）、代谢网络干扰复杂（如LDHA抑制同时影响NAD+/NADH平衡）。新型检测技术如乳酰化荧光探针p-H4K16laNBD和代谢标记物YnLac的应用，将加速机制解析向临床转化迈进。