综述：凋亡诱导因子(AIF)在细胞存活与死亡交叉路口的双重角色：对癌症和线粒体疾病的启示

这篇综述深入探讨了凋亡诱导因子(AIF)在细胞命运决定中的双重作用：既是线粒体NAD(P)H依赖性氧化还原酶参与细胞存活（通过CHCHD4依赖的线粒体蛋白导入途径维持OXPHOS功能），又是parthanatos（PARP-1依赖性细胞死亡）的关键效应分子。文章系统梳理了AIF的结构功能关系、AIFM1突变相关疾病谱（如COXPD6、CMTX4），并前瞻性提出靶向AIF（如破坏AIF/CHCHD4互作）的癌症治疗策略，为理解线粒体相关疾病机制提供了新视角。

　　

AIF：结构与双重功能的分子基础

AIF前体（67 kDa）包含线粒体定位序列（MLS）、FAD结合域和NAD(P)H结合域等6个结构域。线粒体成熟过程中，MPP酶切生成62 kDa的成熟AIF，其功能依赖于FAD辅因子结合和NAD(P)H介导的二聚化。C端调控肽（509-559）的构象变化决定其氧化还原活性与DNA结合能力的切换——NAD(P)H结合促进与CHCHD4的互作（维持存活功能），而缺失NAD(P)H时暴露核定位序列（NLS）触发凋亡。

死亡执行者：AIF在parthanatos中的机制

当线粒体外膜通透化后，calpain-I切割AIF第101位点生成57 kDa片段，与PAR聚合物（PARP-1过度激活产物）结合后，协同热休克蛋白70（Hsp70）和亲环素A（CypA）完成核转位。在核内，AIF虽无内切酶活性，但通过招募巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）引起50 kb大片段DNA降解，其特征性染色质凝缩区别于凋亡和坏死。值得注意的是，XIAP介导的AIF泛素化（Lys255）或PAK5磷酸化（Thr281）可调控其核转位效率。

生命守护者：AIF/CHCHD4轴与线粒体稳态

AIF通过N端27个氨基酸与CHCHD4结合，形成2:1复合物调控线粒体蛋白导入。这一通路对含双Cx₉
C模序的核编码蛋白（如复合体I亚基NDUFS5、嵴形态调控蛋白CHCHD3）的氧化折叠至关重要。AIF缺陷导致：

1. 复合体I组装障碍（NDUFB8表达下降80%）
2. 线粒体嵴结构异常
3. 代谢重编程（糖酵解增强）
   Harlequin小鼠模型证实，AIF表达降低60%即可引发小脑神经元特异性退化，印证其在OXPHOS中的组织特异性作用。

AIFM1突变：从基因型到临床表型

目前已报道40余种AIFM1突变，临床异质性显著：

• COXPD6（如Arg201del）：新生儿期发病，多系统受累伴复合体I/IV缺陷
• CMTX4（如Phe210Leu）：青少年期轴突神经病，听力丧失但OXPHOS正常
  结构分析揭示，FAD结合域突变（如Pro169Leu）常导致严重代谢紊乱，而NADH结合域突变（如Gly308Glu）多影响电荷转移复合体（CTC）稳定性。有趣的是，Glu493Val突变虽不影响呼吸链功能，却因增强AIF-DNA结合力导致神经元特异性parthanatos。

癌症治疗：平衡生死的新靶点

AIF在癌症中呈现矛盾角色：

• 促癌作用：在肺腺癌（KRAS突变型）中，AIF高表达维持OXPHOS，敲除后肿瘤负荷降低70%
• 抑癌作用：肾细胞癌（RCC）中AIF启动子甲基化导致表达缺失，恢复表达可激活STK3依赖性凋亡
  生物信息学分析显示，AIFM1高表达与神经母细胞瘤（HR=2.6, p=1×10^-24
  ）等13种癌症不良预后相关。当前策略聚焦：

1. 诱导parthanatos（如奥沙利铂激活PARP-1/AIF轴）
2. 阻断AIF-CHCHD4互作（如靶向C端504-508残基）
3. 调控代谢可塑性（AIF缺陷细胞对2-DG敏感性提升3倍）

展望

AIF在细胞生死决策中的精确调控机制仍需深入探索，特别是其组织特异性互作网络和表观遗传调控。开发特异性调节AIF亚细胞定位的小分子化合物，将为线粒体相关疾病和代谢依赖性癌症提供突破性治疗策略。