微管稳定性调控肠道上皮屏障功能：揭示IBD治疗新靶点MARK2-SIRT2轴的作用机制

本研究针对炎症性肠病(IBD)中上皮屏障功能障碍的机制，首次系统阐明了微管乙酰化标记物Ac-α-tubulin的降低与疾病进展的关联。通过构建MARK2vill 条件性敲除小鼠模型并结合临床样本分析，发现微管稳定剂紫杉醇(PTX)和SIRT2选择性抑制剂AGK2可通过FRY-SIRT2信号轴恢复屏障完整性，为IBD治疗提供了新型微管靶向干预策略。

　　

肠道就像人体的"边防哨所"，其上皮细胞通过紧密连接(TJs)和细胞骨架网络构筑起精密屏障。然而在炎症性肠病(IBD)患者中，这道防线常出现"漏洞"——过去研究多聚焦于肌动蛋白骨架的作用，而对同样关键的微管骨架知之甚少。广州妇女儿童医疗中心的研究团队在《Cell Communication and Signaling》发表的研究，首次揭开了微管动态平衡在IBD中的神秘面纱。

研究人员采用多维度研究策略：通过免疫荧光检测15例IBD患者和DSS诱导的小鼠结肠炎模型中乙酰化α-微管蛋白(Ac-α-tubulin)表达；建立稳定MARK2敲除的Caco-2细胞系；利用Cre-loxP系统构建肠上皮特异性MARK2条件性敲除小鼠(MARK2^vill
)；结合RNA测序筛选关键调控通路；采用紫杉醇(PTX)和AGK2进行干预实验。

研究结果揭示：

1. Ac-α-tubulin在IBD结肠上皮中表达降低
   临床样本显示克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)患者Ac-α-tubulin表达显著下降，DSS小鼠模型重现这一现象。微管稳定剂PTX处理可恢复Ac-α-tubulin水平，改善结肠缩短和组织损伤。

1. MARK2异常表达与微管稳定性相关
   TNFα刺激的肠上皮细胞(IECs)中MARK2表达下调，其敲除导致Ac-α-tubulin减少和E-钙黏蛋白(E-cadherin)内化。RNA测序发现MARK2缺失影响微管细胞骨架组织相关基因，特别是FRY-SIRT2调控轴。

2. AGK2通过SIRT2抑制挽救屏障功能
   SIRT2选择性抑制剂AGK2可逆转MARK2敲除导致的Ac-α-tubulin下降和跨上皮电阻(TEER)降低，证实FRY-SIRT2是MARK2调控微管乙酰化的下游效应器。

3. MARK2^vill
   小鼠对结肠炎更敏感
   肠上皮特异性敲除MARK2的小鼠在DSS诱导后表现出更严重的体重减轻、炎症因子(IL1β、TNFα)升高和屏障损伤，而AGK2或PTX处理可显著改善这些表型。

这项研究开创性地建立了"MARK2-FRY-SIRT2-Ac-α-tubulin"调控轴与IBD发病的因果关系，突破性地提出微管稳定剂和SIRT2抑制剂作为IBD治疗新策略。特别值得注意的是，研究团队发现临床常用抗癌药紫杉醇(PTX)在亚治疗剂量下即具有肠道保护作用，为老药新用提供了重要依据。尽管仍需解决长期用药安全性等问题，但该研究为开发靶向细胞骨架的IBD精准治疗方案奠定了理论基础。