UXT通过调控P53信号通路增强黑色素瘤恶性表型的机制研究及其治疗潜力

为解决黑色素瘤治疗中靶点匮乏和临床疗效有限的问题，研究人员围绕UXT蛋白在黑色素瘤中的作用展开研究。通过体外和体内实验证实，UXT通过抑制P53通路促进黑色素瘤细胞增殖、迁移和侵袭，其敲除可激活P53并抑制肿瘤生长。该研究为黑色素瘤靶向治疗提供了新策略，具有重要转化意义。

　　

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，尽管仅占皮肤癌病例的1%，却导致绝大多数相关死亡。2024年美国新增病例超10万例，传统疗法对晚期患者效果有限，靶向治疗和免疫疗法的响应率仍不理想。这种严峻现状亟需揭示新的分子机制以开发更有效的治疗策略。

在这一背景下，中南大学湘雅医院、深圳市人民医院等机构的研究团队将目光投向了一种名为"泛表达转录本"（UXT）的分子伴侣蛋白。既往研究发现，UXT在肝癌、乳腺癌等肿瘤中高表达并发挥促癌作用，但在前列腺癌中却呈现抑癌特性，这种组织特异性使其成为极具研究价值的靶点。更引人注目的是，UXT与明星抑癌因子P53存在潜在关联——P53在超过半数人类癌症中失活，但在黑色素瘤中突变率较低，其功能抑制主要通过MDM2/MDMX等调控蛋白实现。这种特殊背景促使研究者深入探索UXT-P53轴在黑色素瘤中的调控机制。

研究团队采用多组学联用策略，通过转录组测序（RNA-seq）、基因集富集分析（GSEA）等生物信息学方法锁定关键通路，结合基因操作（shRNA敲降和过表达）、CCK-8增殖检测、流式细胞术、伤口愈合和Transwell侵袭实验等经典功能研究手段，并在20例临床样本和裸鼠移植瘤模型中验证发现：

UXT在黑色素瘤中异常高表达
通过RT-qPCR和Western blot证实，UXT在A375、SK-MEL-28等黑色素瘤细胞系中的mRNA和蛋白水平均显著高于正常黑素细胞PIG1。临床样本免疫组化显示，黑色素瘤组织的免疫反应强度分布指数（IRIDI）达5.9，显著高于色素痣的2.5。

UXT敲降抑制恶性表型
使用特异性shRNA沉默UXT后：

• CCK-8和克隆形成实验显示细胞增殖能力下降
• 流式检测发现凋亡率升高，伴随Caspase-3剪切体增加
• 伤口愈合和Transwell显示迁移侵袭能力减弱
• 裸鼠模型中肿瘤体积和重量显著减少

UXT过表达通过P53通路促癌
在A375细胞中过表达UXT并联合P53激活剂NSC-207895验证：

• 显著促进细胞周期G1/S期转换（流式细胞术）
• 增强迁移侵袭能力，该效应可被P53激活部分逆转
• Western blot显示MDM2表达上调，P53下游效应分子P21和Bax下调

机制解析
RNA-seq和KEGG分析发现UXT敲降显著富集于P53通路。实验证实UXT通过负调控P53影响其下游靶点：

• 敲降UXT后，P53、Bax、P21表达升高而Bcl2降低
• 免疫荧光显示UXT调控组中Ki67（增殖标记）与TUNEL（凋亡标记）呈负相关

这项研究首次系统阐明了UXT在黑色素瘤中的致癌机制：通过抑制P53信号通路，协同调控细胞周期、凋亡和运动能力，最终促进肿瘤进展。临床转化方面，研究不仅为黑色素瘤提供了新的预后标志物，更揭示了靶向UXT-P53轴的治疗潜力——特别是对于野生型P53患者，联合MDM2/MDMX抑制剂可能产生协同疗效。

值得注意的是，研究者也指出了当前局限：PIG1细胞并非原代黑素细胞，且未在突变型P53模型（如SK-MEL-28）中充分验证机制。这些遗留问题为后续研究指明了方向，包括探索UXT-MDMX互作的结构基础、开发特异性小分子抑制剂等。该成果发表于《Cell Division》，为改善黑色素瘤这一"癌王"的临床治疗带来了新希望。