血浆蛋白质组学孟德尔随机化研究揭示GREM1等新型结直肠癌治疗靶点

针对结直肠癌（CRC）治疗靶点匮乏的临床难题，北京延庆中医院等机构研究人员通过蛋白质组学孟德尔随机化（MR）分析619-7,596种血浆蛋白，发现GREM1、DKKL1、CHRDL2促癌而TMEM132A抑癌（Pfdr <0.05），共定位分析（PPH3+PPH4>0.7）证实其因果关联，表型组关联研究（Phe-WAS）显示无显著副作用，为CRC精准治疗提供新靶点。

　　

结直肠癌（CRC）是全球第三大恶性肿瘤，约50%患者最终发生转移，五年生存率不足15%。当前治疗面临化疗耐药、靶向治疗响应率低等瓶颈，尤其微卫星稳定型患者对PD-1/PD-L1抑制剂反应不佳。尽管EGFR/VEGF靶向药取得进展，但肿瘤异质性和微环境免疫抑制仍是重大挑战。在此背景下，北京延庆中医院联合首都医科大学团队通过创新性整合多组学数据，系统探索血浆蛋白与CRC的因果关联，相关成果发表于《Clinical Proteomics》。

研究采用三大关键技术：1）基于芬兰（FinnGen）和冰岛decode数据库的蛋白质数量性状位点（pQTL）数据（涵盖2,925-7,596种蛋白）；2）英国生物银行（UK Biobank）3,051例CRC与382,756例对照的GWAS数据；3）两样本孟德尔随机化（IVW/MR-Egger）结合共定位分析（PPH3+PPH4>0.7）和表型组关联研究（Phe-WAS，783种表型）。

MR分析识别CRC因果关联蛋白
通过严格筛选3,339种血浆蛋白，发现：

• GREM1（骨形态发生蛋白拮抗剂）水平升高使CRC风险增加18.4%（OR=1.184，P_fdr
  =2.25×10^-6
  ），通过抑制BMP信号促进Wnt通路活化；
• DKKL1（Dickkopf家族成员）升高7%风险（OR=1.07），可能通过调控CD8⁺
  T细胞与MDSCs平衡；
• CHRDL2（BMP-4抑制剂）风险增幅达38.9%（OR=1.389）；
• TMEM132A（跨膜蛋白）则显示保护效应（OR=0.857）。

共定位分析验证靶点可靠性
所有四个蛋白的遗传变异与CRC共享因果位点（PPH3+PPH4>0.7），排除了连锁不平衡干扰，证实其直接干预价值。

Phe-WAS评估靶点安全性
尽管GREM1关联8种表型、DKKL1关联3种，但均未发现显著不良反应（P_fdr

0.05），支持其临床转化潜力。

该研究首次通过PWMR框架揭示GREM1等蛋白在CRC中的因果作用：1）GREM1/CHRDL2通过解除BMP对上皮分化的抑制，协同Wnt驱动肿瘤增殖；2）DKKL1可能成为免疫联合治疗新靶点；3）TMEM132A的抑癌功能为跨膜蛋白家族研究开辟新方向。局限性在于欧洲人群数据为主，需跨种族验证。这些发现为开发克服化疗耐药的双通路抑制剂（如GREM1-BMP/Wnt双靶点药物）提供理论依据，尤其对微卫星稳定型CRC患者具有重要临床意义。