H1N1流感病毒A/PR/8/34株构建小鼠病毒性呼吸脓毒症模型的创新研究

本研究针对当前缺乏模拟病毒性呼吸脓毒症的动物模型问题，香港大学团队通过H1N1流感病毒A/PR/8/34株鼻腔接种BALB/c小鼠，首次建立可模拟人类病毒性脓毒症的动物模型。研究采用Murine Sepsis Score(MSS)和SOFA评分系统，证实该模型可诱发肝肾功能障碍等典型脓毒症特征，为研究病毒性呼吸脓毒症的病理机制和药物开发提供了重要工具。论文发表于《Laboratory Animal Research》。

　　

在全球每年4900万脓毒症病例中，社区获得性呼吸道感染是急诊科最常见的诱因，其中30-40%由病毒引起却研究不足。尤其令人担忧的是，流感病毒每年导致数十万死亡病例，多数最终发展为脓毒症。然而当前实验模型主要模拟腹腔脓毒症（如LPS注射或CLP模型），缺乏能准确反映病毒性呼吸脓毒症病理特征的动物模型。这种模型缺失直接导致大量临床前研究结果难以转化应用。香港大学的研究团队独辟蹊径，将目光投向已广泛研究的H1N1流感病毒肺炎模型，试图通过系统评估其脓毒症相关指标，构建更贴近临床的病毒性呼吸脓毒症模型。

研究团队采用六周龄雄性BALB/c小鼠，通过鼻腔接种不同剂量（3.7×10^-1
至3.7×10⁴
TCID₅₀
）的H1N1 A/PR/8/34病毒株，动态监测14天内生存率、Murine Sepsis Score(MSS)评分、血糖及体重变化。关键创新在于引入人类脓毒症诊断金标准——序贯器官衰竭评分(SOFA)的简化版，检测血小板、胆红素和肌酐水平评估凝血功能及肝肾损伤。组织病理学检查涵盖肺、肝、肾等多器官。

MSS反映生理状态并预测死亡
研究发现病毒接种后第3天出现异常症状，第7天达峰值（MSS=6）。高剂量组死亡率达29%，MSS预测死亡的AUC达0.989。值得注意的是，存活小鼠均出现特征性低血糖（<77 mg/dl）和体重减轻，与MSS呈显著正相关（Spearman P<0.0001）。

器官功能障碍与死亡非必然关联
通过SOFA评分系统发现：7只小鼠出现胆红素异常（36.49-93.10 μmol/L），其中6只存活；7只出现肌酐升高（评分≥1），与肝损伤完全重叠。但血小板计数（1526×10³
/μL）始终正常，提示未发生凝血障碍。这种器官损伤与生存状态的分离现象，精准模拟了人类脓毒症患者中常见的"幸存者器官功能障碍"特征。

组织病理学验证

肺组织显示典型炎症浸润，肝脏出现肝细胞空泡化，但肾脏未见明显病理改变。这种组织学与生化指标的不完全对应，恰与临床脓毒症患者"生化异常早于结构损伤"的特点相符。

该研究突破性地证明：H1N1流感病毒感染可诱发符合脓毒症3.0定义（Sepsis-3）的器官功能障碍，成功建立首个专用于病毒性呼吸脓毒症研究的小鼠模型。相比传统LPS或CLP模型，该模型具有三大优势：采用自然感染途径（鼻腔接种）、使用活病毒而非毒素、更贴近人类疾病进展模式。研究同时揭示一个重要现象——病毒剂量与器官损伤程度无线性关系，这提示个体遗传易感性在脓毒症发生中的关键作用，为后续精准医学研究指明方向。

值得关注的是，作者团队创造性地将人类SOFA评分标准"平移"至小鼠模型评估，这种跨物种评分体系的尝试，为提升临床前研究的转化价值提供了新思路。不过模型仍存在生物安全等级要求高、个体反应差异大等局限，未来需通过扩大样本量、动态监测多器官指标来优化模型稳定性。这项发表于《Laboratory Animal Research》的研究，不仅填补了病毒性脓毒症研究工具的空缺，更开创了"老模型新用途"的研究范式，对推进脓毒症发病机制研究和治疗开发具有里程碑意义。