中国家族性I型唾液酸贮积症的NEU1基因突变分析与临床特征研究

本研究报道了一个中国家族中三位携带NEU1基因c.544A>G纯合突变的I型唾液酸贮积症患者，通过全外显子测序技术确诊该常染色体隐性遗传病。研究人员系统描述了以癫痫发作、肌阵挛和共济失调为主要表现的迟发型病例特征，发现新型脑萎缩影像学模式，并验证了抗癫痫药物Perampanel对AMPAR介导的Ca2+ 超载的改善作用。该研究为东亚人群I型唾液酸贮积症的基因诊断和遗传咨询提供了重要依据。

　　

在遗传代谢病领域，I型唾液酸贮积症犹如一个"沉默的破坏者"——这种由NEU1基因突变导致的溶酶体贮积症，通常在青少年时期才显露狰狞面目。患者看似正常的生长发育过程掩盖着进行性加重的神经系统损害，从偶发的癫痫到频繁的肌阵挛，最终导致不可逆的共济失调。更棘手的是，由于临床表现与多种神经系统疾病重叠，加上东亚人群特异性突变谱系尚未完全阐明，许多患者如同本研究的病例一样，经历长达十余年的"诊断马拉松"。

广西壮族自治区人民医院的研究团队通过一个典型家族病例揭开了这个谜团。三姐弟均在青春期出现癫痫发作和步态异常，常规检查仅显示非特异性脑电图异常，直到全外显子测序发现NEU1基因c.544A>G纯合突变才确诊。值得注意的是，该突变在中国患者中占比高达75%，但本家族患者呈现的进行性脑萎缩模式和眼外肌麻痹症状拓展了既往认知。

研究采用四项关键技术：全外显子测序鉴定NEU1突变位点；脑MRI评估脑结构变化；视频脑电图监测癫痫样放电；脑脊液分析排除感染因素。其中基因检测不仅确诊先证者，还发现父母及子代均为杂合携带者，为这个家族绘制出完整的遗传图谱。

Case Presentation
三例患者均携带NEU1 c.544A>G纯合突变，临床表现为进行性加重的肌阵挛（每日10-30次）和共济失调。值得注意的是，尽管先证者脑MRI仅显示轻度萎缩，两位姐姐却呈现显著的小脑和脑干萎缩，提示基因型-表型异质性。

Discussion
研究发现中国人群高频突变c.544A>G导致NEU1酶活性降低，引发神经细胞内唾液酸糖缀合物异常沉积。特别重要的是，研究首次报道该突变可导致眼外肌麻痹而不伴典型樱桃红斑，这为临床诊断提供了新线索。在治疗方面，AMPAR拮抗剂Perampanel可减少50%肌阵挛发作，为目前最有前景的对症治疗方案。

这项研究的意义在于：建立中国I型唾液酸贮积症的基因诊断路径；揭示c.544A>G突变的临床异质性；为家族遗传咨询提供分子依据。研究者特别指出，随着基因治疗在动物模型中的成功（如AAV-PPCA载体疗法），这类罕见病正迎来精准医疗的新曙光。论文中展示的家族遗传树和脑萎缩影像学特征，为东亚地区I型唾液酸贮积症的诊疗树立了新标准。