新型蛋白酶体抑制剂BC12-3通过靶向β5亚基抑制多发性骨髓瘤的机制与疗效研究

为解决多发性骨髓瘤(MM)现有蛋白酶体抑制剂(PIs)的耐药性、毒副作用及疗效局限问题，研究人员通过结构优化设计出新型化合物BC12-3。体外实验证实其通过选择性抑制蛋白酶体β5亚基，诱导G2/M期阻滞和细胞凋亡；体内实验显示其抗肿瘤效果与硼替佐米(BTZ)相当且安全性更优，为MM治疗提供新策略。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为发病率仅次于淋巴瘤的血液系统恶性肿瘤，当前治疗主要依赖靶向泛素-蛋白酶体系统(UPS)的蛋白酶体抑制剂(PIs)。然而现有PIs存在毒性大、易耐药等瓶颈。为此，科研团队基于主流PIs进行系统性结构优化，成功合成新型化合物BC12-3。

通过JFCR39 COMPARE分析39种癌细胞系的敏感性，CCK-8法测定IC₅₀
值显示BC12-3具有广谱抗肿瘤活性，尤其对MM细胞效果显著。机制研究发现其能特异性阻断蛋白酶体β5亚基功能，流式细胞术证实可诱导G2/M期阻滞和凋亡，Western blotting进一步揭示相关分子通路。在移植瘤模型中，BC12-3展现出与临床一线药物硼替佐米(BTZ)相当的抑瘤效果，ADMET计算分析提示其安全性更优。

这项研究不仅为克服现有PIs的临床缺陷提供新候选药物，其选择性靶向β5亚基的特性更为开发下一代MM治疗方案开辟了道路。