脂肪酸酰胺水解酶-4抑制在秀丽隐杆线虫6-羟基多巴胺毒性模型中提供神经保护作用

为解决帕金森病(PD)神经退行性病变问题，研究人员通过调控内源性大麻素系统(ECS)，在秀丽隐杆线虫(C. elegans)模型中评估了脂肪酸酰胺水解酶-4(FAAH-4)抑制剂JZL184对6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的神经损伤的保护作用。研究发现JZL184显著提升多巴胺神经元存活率，增强觅食行为，并通过抗氧化基因gst-4激活和减少活性氧(ROS)产生发挥神经保护效应，为PD治疗提供了新靶点。

　　

帕金森病(PD)作为一种神经退行性疾病，其核心病理特征是多巴胺能神经元的渐进性丧失。最新研究利用秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)模型，揭示了内源性大麻素系统(endocannabinoid system, ECS)调控在6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的神经毒性中的保护机制。

实验首先测试了内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺(anandamide, AEA)的保护效果，但1-100 μM浓度范围均未显现神经保护作用。转而采用酶抑制剂策略，发现选择性脂肪酸酰胺水解酶-4(fatty acid amide hydrolase-4, FAAH-4)抑制剂JZL184展现出显著效果：不仅保护多巴胺神经元免受6-OHDA毒性损伤，还提高了线虫存活率。更引人注目的是，经JZL184处理的线虫在食物探测行为测试中表现更优——该行为直接反映多巴胺系统功能完整性。

基因敲除实验进一步验证了这一机制：缺失faah-4基因的OD3609突变株相比野生型N2株，对6-OHDA表现出更强的抵抗力，体现在生存率和觅食行为两方面。分子水平研究发现，JZL184预处理能显著上调抗氧化基因gst-4的表达，且在6-OHDA暴露后3小时和24小时持续激活。

研究团队提出假说：FAAH-4抑制的保护效应可能通过2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol, 2-AG)介导。实验证实，50 μM JZL184与1-100 μM 2-AG均能显著抑制6-OHDA诱导的活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成。这些发现不仅证实ECS调控在进化保守的抗氧化防御中的关键作用，更为开发靶向FAAH-4的神经保护策略提供了理论依据。