综述：二甲双胍对帕金森病中星形胶质细胞的作用：挑战与机遇

（编辑推荐）本综述聚焦二甲双胍（metformin）通过调控星形胶质细胞（astrocytes）的抗炎与抗氧化功能，在帕金森病（PD）中的潜在神经保护机制。文章系统阐述了α-突触核蛋白（α-Syn）累积导致线粒体功能障碍和神经炎症的病理过程，提出恢复星形胶质细胞功能或成PD治疗新策略，为靶向神经胶质细胞的药物研发提供理论依据。

　　

帕金森病的病理特征

帕金森病（PD）作为老年人群中最常见的运动障碍性疾病，其核心病理改变是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元内α-突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集。这种蛋白沉积不仅直接导致神经元变性，更引发级联反应：线粒体功能紊乱、活性氧（ROS）爆发及慢性神经炎症，共同构成PD的"病理三角"。

星形胶质细胞的双刃剑作用

作为中枢神经系统的"守护者"，星形胶质细胞（astrocytes）在PD中呈现矛盾特性。生理状态下，其通过分泌谷胱甘肽（GSH）等抗氧化剂和IL-10等抗炎因子维持神经元微环境稳定。然而PD进程中，α-Syn的累积使星形胶质细胞发生功能畸变——线粒体动力学失衡导致ATP合成障碍，NF-κB通路过度激活促使促炎因子（如TNF-α、IL-6）大量释放，最终形成神经毒性正反馈循环。遗传学研究进一步证实，LRRK2和GBA等PD相关基因突变会显著削弱星形胶质细胞的应激保护能力。

二甲双胍的神经调节机制

抗糖尿病药物二甲双胍（metformin）展现出超越降糖的多效性。在PD模型中，该药物通过AMPK/mTOR通路双重调控星形胶质细胞功能：一方面激活AMPK增强Nrf2介导的抗氧化酶（SOD2、HO-1）表达，另一方面抑制mTOR过度活化以减少NF-κB驱动的神经炎症。动物实验显示，经二甲双胍处理的PD模型脑内，SNpc区星形胶质细胞的形态学异常（如突起减少）和功能缺陷（谷氨酸摄取能力下降）均得到显著改善。

临床转化挑战

尽管临床前证据充分，二甲双胍的PD治疗应用仍存三大瓶颈：血脑屏障穿透效率个体差异大、长期用药可能诱发维生素B₁₂
缺乏相关神经病变、对晚期PD患者神经元不可逆损伤的挽救效果有限。最新研究正尝试通过纳米载体递送系统或与依达拉奉等自由基清除剂联用来优化治疗方案。

未来研究方向

领域内亟待解决的核心问题包括：星形胶质细胞亚型对二甲双胍的响应异质性、α-Syn寡聚体与星形胶质细胞膜受体（如TLR4）相互作用的分子细节、以及药物干预的时间窗口选择。单细胞测序技术的应用或将揭示星形胶质细胞重编程的关键分子开关，为精准治疗提供新靶点。