Retatrutide通过GCGR/cAMP/PKA信号通路特异性增强小鼠右心房自律性的机制研究

这篇研究揭示了新型三重受体激动剂Retatrutide在小鼠心房组织中的特异性作用：通过激活胰高血糖素受体（GCGR）而非GIPR或GLP-1R，经cAMP/PKA信号通路显著增强右心房自律性（PCE），但对左心房收缩力（FOC）无影响。研究采用离体电驱动小鼠心房模型，结合选择性受体拮抗剂（如adomeglivant）和信号通路抑制剂（如H89），证实其正性频率作用可被M2 胆碱受体激动剂卡巴胆碱和A1 腺苷受体激动剂PIA逆转，为糖尿病/肥胖治疗药物的心脏安全性评估提供了新见解。

　　

引言

Retatrutide作为同时靶向GCGR、GIPR和GLP-1R的三重激动剂，在2型糖尿病和肥胖治疗中展现潜力。既往研究表明，这类药物可能通过中枢和外周机制调节代谢，但其对心脏的直接作用尚不明确。本研究基于GCGR在心脏中的表达特征，系统评估了Retatrutide对小鼠离体心房组织的电生理和力学影响。

材料与方法

实验采用CD1小鼠（约120日龄）的离体心房组织，右心房（RA）记录自发节律，左心房（LA）以1Hz电刺激测定等长收缩力。通过累积给药法观察Retatrutide（1-100nM）效应，并联合使用β受体阻滞剂普萘洛尔、GCGR拮抗剂adomeglivant、PKA抑制剂H89等工具药，结合磷酸二酯酶抑制剂咯利普兰（rolipram）探究cAMP信号机制。

结果

1. 特异性频率调节：100nM Retatrutide使RA节律增加35%（p<0.05），但LA收缩力无变化，与异丙肾上腺素（ISO）的广谱作用形成对比。
2. 受体机制：仅adomeglivant可拮抗Retatrutide的PCE（抑制率达68%），而exendin9-39（GLP-1R拮抗剂）和ProGIP（GIPR拮抗剂）无效。
3. 信号通路：H89使Retatrutide的EC₅₀
   右移3倍，咯利普兰使其效应增强42%，提示cAMP/PKA依赖途径；而ISO的作用不受H89影响，反映cAMP"区室化"差异。
4. 自主神经调控：卡巴胆碱（1μM）和PIA通过激活M₂
   /A₁
   受体-G_i
   蛋白通路完全逆转PCE，该效应可被阿托胺/DPCPX阻断。
5. 磷酸化特征：与ISO不同，Retatrutide未增加磷酸化受磷蛋白（PLB）水平，符合其"促节律不促收缩"的特性。

讨论

研究揭示了Retatrutide的心脏作用存在显著房室异质性：

• 空间特异性：GCGR在窦房结高表达可能解释RA选择性响应，而LA因受体密度不足或无功能偶联而无反应。
• 信号特异性：与β肾上腺素受体不同，GCGR-cAMP通过PKA磷酸化超极化激活环核苷酸门控通道（HCN），而前者可能直接作用于HCN。
• 临床意义：该发现为解释临床试验中Retatrutide相关心动过速提供了机制基础，同时提示联用胆碱能/腺苷能药物可能缓解此副作用。

结论

Retatrutide通过GCGR/cAMP/PKA通路特异性增强小鼠窦房结自律性，这种"功能选择性"作用模式为开发更安全的多靶点代谢药物提供了重要理论依据。未来需在GCGR条件敲除模型中进一步验证其组织特异性机制。