鲁帕他定通过调控PAF/NF-κB/caspase-3与Nrf2/HO-1通路减轻庆大霉素诱导的肾毒性：机制研究与治疗潜力

本文首次揭示抗组胺药物鲁帕他定（RUP）通过双重调控PAF/NF-κB/caspase-3炎症凋亡通路与Nrf2/HO-1抗氧化通路，显著缓解庆大霉素（GEN）诱导的肾损伤。研究证实RUP可降低血清肌酐、尿素氮（BUN）及胱抑素C水平，抑制肾组织MDA、TNF-α、IL-1β等炎症因子，上调SOD、CAT活性，并通过调节Bax/Bcl-2平衡与caspase-3表达发挥抗凋亡作用，为临床防治抗生素肾毒性提供新策略。

　　

引言

庆大霉素（GEN）作为氨基糖苷类抗生素，虽能有效对抗革兰阴性菌感染，但其肾毒性发生率高达30%，尤其在使用超过7天的患者中更为显著。研究表明，GEN通过蓄积于肾近曲小管，诱发氧化应激、炎症及凋亡等级联反应，其中血小板活化因子（PAF）与核因子κB（NF-κB）的激活被认为是关键机制。而鲁帕他定（RUP）作为一种兼具组胺H₁
受体和PAF受体拮抗作用的药物，近年来在抗炎与器官保护领域展现出潜力。

材料与方法

研究采用雄性Wistar大鼠，分为对照组、RUP单药组（6 mg/kg）、GEN模型组（80 mg/kg）及GEN/RUP联合组。通过检测血清肾功能指标（肌酐、BUN、胱抑素C）、肾组织氧化应激标志物（MDA、SOD、CAT）、炎症因子（TNF-α、IL-1β）及PAF水平，结合qRT-PCR分析Bax/Bcl-2基因表达，Western blot评估NF-κB p-P65、caspase-3和Nrf-2蛋白表达，并辅以组织病理学评分，全面评估RUP的保护效应。

结果

肾功能与氧化应激：GEN组血清肌酐、BUN和胱抑素C分别升高3.55倍、3.06倍和3.02倍，肾组织MDA水平增至3.06倍，而SOD与CAT活性下降60%以上。RUP干预后，这些指标显著改善，MDA降低66%，抗氧化酶活性恢复至2.2倍以上。

炎症与PAF调控：GEN组PAF水平升高2.15倍，伴随TNF-α和IL-1β上调约2倍。RUP治疗使PAF下降62%，炎症因子减少61%-62%，并显著抑制NF-κB p-P65磷酸化（降幅58.75%）。

凋亡与抗氧化通路：GEN上调促凋亡基因Bax 3.44倍，下调抗凋亡基因Bcl-2至37%，同时激活caspase-3达6.2倍。RUP逆转此趋势，使Bax表达降低42%，Bcl-2提升78%，并激活Nrf-2/HO-1通路（HO-1水平增加1.96倍）。组织学显示RUP减轻了肾小管坏死、空泡变性和炎性浸润。

讨论

研究首次阐明RUP通过“双靶点”机制对抗GEN肾毒性：一方面阻断PAF/NF-κB/caspase-3轴，减少炎症介质释放与细胞凋亡；另一方面激活Nrf-2/HO-1通路，增强内源性抗氧化防御。这种多靶点协同作用使其优于单一通路抑制剂，为临床开发肾保护辅助药物提供了理论依据。

结论

RUP通过调控PAF介导的NF-κB/caspase-3炎症凋亡通路与Nrf2/HO-1抗氧化通路，有效减轻GEN诱导的肾损伤，兼具功能改善与组织保护作用。该研究不仅拓展了RUP的临床应用前景，也为抗生素相关器官毒性的防治提供了新思路。