二甲双胍通过激活ULK1介导的自噬改善棕榈酸诱导的山羊卵泡颗粒细胞功能障碍

为解决肥胖相关生育障碍问题，研究人员开展二甲双胍(MET)调控自噬通路的研究。发现400 μM棕榈酸(PA)可导致山羊颗粒细胞(GCs)脂质堆积、线粒体功能损伤及凋亡增加(BAX↑)，而5 μM MET通过抑制mTORC1(Ser2448 )、下调LC3B/P62并激活ULK1通路挽救细胞功能。该研究为反刍动物肥胖性生殖障碍提供治疗新靶点。

　　

肥胖已成为威胁生育力的全球性难题，其通过诱发卵泡颗粒细胞(GCs)凋亡导致卵泡闭锁。最新研究揭示，这一过程与细胞自噬(autophagy)失调密切相关。在棕榈酸(PA)诱导的山羊GCs模型中，400 μM浓度可显著提升脂质沉积水平(P<0.05)，使细胞存活率骤降，并引发线粒体功能崩溃——早期/晚期凋亡细胞比例激增(P<0.05)。

有趣的是，5 μM二甲双胍(MET)的介入犹如细胞"急救员"：不仅逆转了PA导致的生存危机，还巧妙调低了促凋亡因子BAX的表达量(P<0.05)。深入机制研究发现，MET如同精准的"通路调节器"，显著抑制了磷酸化mTORC1(Ser²⁴⁴⁸
)的活性，同时让自噬标志物LC3B和"垃圾清运工"P62蛋白水平下降，而自噬启动开关ULK1的表达则被明显激活(P<0.05)。

这项研究首次阐明MET通过ULK1-mTORC1轴重启细胞自噬程序，有效解除脂毒性对反刍动物生殖细胞的威胁。这些发现不仅为理解肥胖相关生殖障碍提供新视角，更为开发哺乳动物生育力保护策略奠定了理论基础。