柚皮苷通过AMPK/mTOR信号通路增强自噬缓解雪旺细胞凋亡促进周围神经再生

为解决周围神经损伤(PNI)临床治疗难题，研究人员探讨了天然黄酮类化合物柚皮苷(naringin)对血清饥饿诱导的雪旺细胞(SCs)凋亡的保护作用及其机制。研究发现柚皮苷通过激活AMPK/mTOR信号通路增强自噬流(autophagic flux)，显著抑制线粒体凋亡途径(cytochrome c/Bax/caspase-3↓，Bcl-2↑)，为促进周围神经再生提供了新型药物靶点。该成果发表于《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》。

　　

周围神经损伤如同身体里的"电缆断裂"，会导致感觉丧失和运动功能障碍，目前临床治疗仍面临巨大挑战。雪旺细胞(SCs)作为外周神经系统的"维修工"，不仅能形成髓鞘，还能在损伤后清除碎片、引导轴突再生。然而在缺血缺氧等应激环境下，SCs会大量凋亡，使神经修复陷入"停工"状态。有趣的是，柑橘类水果中的天然成分柚皮苷(naringin)已被证明具有神经保护作用，但其对SCs的直接作用机制仍是未解之谜。

中国的研究团队通过建立血清饥饿模型模拟病理状态，发现柚皮苷能显著提升SCs存活率。机制研究表明，柚皮苷像"开关"一样激活了AMPK/mTOR信号通路——磷酸化AMPK水平升高，而磷酸化mTOR水平降低，这促使自噬关键标志物LC3-II/LC3-I比值和Beclin-1表达增加，同时降低自噬底物p62的堆积。更巧妙的是，当研究人员使用自噬抑制剂3-MA或AMPK抑制剂Compound C时，柚皮苷的保护作用被明显削弱，证实其通过"AMPK/mTOR-自噬"轴发挥作用。

研究采用多项关键技术：通过CCK-8检测细胞活力，TUNEL染色和流式细胞术定量凋亡率，Western blot分析凋亡相关蛋白(Bcl-2/Bax/cleaved caspase-3/cytochrome c)和自噬标志物(LC3/Beclin-1/p62)，免疫荧光观察细胞器变化，并运用自噬抑制剂Baf A1验证自噬流完整性。

研究结果显示：

1. 细胞形态与活力：血清饥饿导致SCs活力显著下降，100μM柚皮苷处理12小时产生最佳保护效果，但长期饥饿(60小时)仍导致不可逆损伤。
2. 凋亡抑制：柚皮苷使TUNEL阳性细胞减少约50%，流式检测晚期凋亡率从25.3%降至12.7%，并调控线粒体凋亡通路关键蛋白。
3. 自噬激活：Western blot显示LC3-II/LC3-I比值增加2.1倍，Baf A1实验证实自噬流畅通，而3-MA处理可逆转抗凋亡效应。
4. 信号通路：Compound C抑制实验表明AMPK/mTOR是主要但非唯一通路，p62水平变化提示可能存在MAPK/ERK等其他通路参与。

这项研究首次在体外阐明柚皮苷通过"AMPK/mTOR-自噬-凋亡"轴保护SCs的分子机制，为开发促进周围神经再生的天然药物提供了理论依据。特别值得注意的是，柚皮苷作为FDA已认证的安全成分，其临床应用前景广阔。未来研究可进一步探索其在原发性SCs和动物模型中的效果，以及与其他通路如MAPK/ERK的交互作用。这项发表于《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》的成果，为周围神经损伤治疗开辟了"以食为药"的新思路。