HNRNPH1通过HSP90AB1/MAP1LC3B轴调控自噬抑制肺腺癌发展的分子机制研究

为解决肺腺癌(LUAD)治疗耐药性和预后差的问题，研究人员通过生物信息学分析和实验验证，揭示了HNRNPH1通过结合HSP90AB1 mRNA抑制其蛋白表达，进而激活MAP1LC3B介导的自噬通路抑制肿瘤进展的机制。该研究为LUAD的靶向治疗提供了新策略，发表于《Respiratory Research》。

　　

肺腺癌（LUAD）占肺癌病例的40%，其晚期诊断和高化疗耐药性导致患者五年生存率不足，亟需探索新的生物标志物和治疗靶点。热休克蛋白HSP90AB1在多种癌症中过表达，与肿瘤进展相关，但其在LUAD中的作用机制尚不明确。同时，自噬在癌症中的双重调控作用及异质性核糖核蛋白HNRNPH1的抑癌功能仍需深入解析。

南华大学衡阳医学院第二附属医院的研究团队通过整合TCGA数据库分析和体外体内实验，首次揭示了HNRNPH1通过结合HSP90AB1 mRNA抑制其蛋白表达，解除HSP90AB1对MAP1LC3B介导的自噬抑制作用，从而抑制LUAD进展的分子机制。该研究为LUAD的精准治疗提供了新靶点，成果发表于《Respiratory Research》。

关键技术方法包括：1）基于TCGA和GTEx数据库的生物信息学分析；2）基因沉默（siRNA）和过表达（质粒转染）技术；3）裸鼠皮下移植瘤模型构建；4）免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光验证蛋白互作；5）自噬抑制剂3-MA干预实验。

研究结果

1. HSP90AB1高表达预示LUAD不良预后
   TCGA数据分析显示HSP90AB1在LUAD组织显著高表达（P<0.0001），且与患者较短总生存期（OS）相关（HR=1.45）。体外实验证实HSP90AB1在A549等LUAD细胞系中表达量较正常肺成纤维细胞HFL-1升高2-3倍（P<0.01）。

2. HSP90AB1通过抑制自噬促进肿瘤恶性表型
   沉默HSP90AB1使LUAD细胞增殖率下降42%（P<0.001），并上调自噬标志物MAP1LC3B-II/LC3B-I比值（1.8倍）。3-MA处理可逆转该效应，证实HSP90AB1通过抑制自噬促进肿瘤进展。

3. HNRNPH1作为上游调控因子结合HSP90AB1 mRNA
   starBase预测显示HNRNPH1与HSP90AB1 mRNA存在3个结合位点。RIP-qPCR证实HNRNPH1过表达使HSP90AB1 mRNA富集度降低60%（P<0.01），蛋白表达量下降55%（P<0.001）。

4. 体内验证HNRNPH1的抑癌作用
   裸鼠模型中，HNRNPH1过表达组肿瘤体积较对照组减少58%（P<0.001），且自噬标志物MAP1LC3B表达升高2.1倍。3-MA处理可部分抵消该效应，证实其通过自噬途径发挥作用。

结论与意义
该研究首次阐明HNRNPH1/HSP90AB1/MAP1LC3B轴在LUAD中的调控机制：HNRNPH1通过结合HSP90AB1 mRNA抑制其翻译，解除HSP90AB1对MAP1LC3B的抑制作用，从而激活自噬抑制肿瘤进展。这一发现不仅揭示了RNA结合蛋白调控肿瘤代谢的新范式，更为临床开发基于自噬调控的联合治疗方案提供了理论依据。研究局限性包括未验证该通路在转移中的作用，以及HSP90AB1影响MAP1LC3B稳定性的具体分子机制有待进一步解析。