乳酸化修饰-免疫调控轴：偏头痛防治的潜在新靶点

本研究针对偏头痛发病机制中代谢失调与免疫紊乱的关联难题，通过多组学孟德尔随机化（MR）结合单细胞RNA测序（scRNA-seq），首次揭示EP300/SIRT1/SLC16A1基因通过乳酸化修饰调控B细胞/NK细胞介导的免疫代谢通路影响偏头痛风险，为开发靶向乳酸化-免疫轴的精准治疗策略提供新依据。

　　

偏头痛作为一种致残性神经系统疾病，长期位居全球疾病负担前列。尽管其发病机制涉及神经血管、代谢和免疫等多维度交互作用，但代谢异常与免疫失调之间的分子桥梁始终未明。近年来，乳酸化修饰（lactylation）作为连接细胞代谢状态与表观遗传调控的关键环节，在肿瘤和神经退行性疾病中崭露头角，而其在偏头痛中的作用仍是空白领域。有趣的是，临床观察发现运动诱发的乳酸升高与偏头痛发作存在关联，磁共振波谱研究也检测到偏头痛患者脑内乳酸水平异常，这些线索暗示乳酸代谢可能通过表观遗传机制参与疾病进程。

广西医科大学第二附属医院疼痛科的研究团队在《The Journal of Headache and Pain》发表了一项开创性研究。研究人员创新性地提出"乳酸化-免疫调控-偏头痛轴"假说，通过整合DNA甲基化定量性状位点（mQTL）、基因表达定量性状位点（eQTL）和蛋白质定量性状位点（pQTL）数据，结合芬兰FinnGen联盟和GWAS Catalog的偏头痛全基因组关联研究（GWAS）数据，采用多组学孟德尔随机化（MR）框架，系统评估了乳酸化相关基因的因果效应。研究进一步通过免疫细胞介导分析和偏头痛患者外周血单核细胞（PBMC）的单细胞转录组测序（scRNA-seq）验证关键发现。

关键技术方法包括：1）基于芬兰（55,116病例/445,232对照）和GWAS Catalog（26,052病例/487,214对照）队列的双样本MR分析；2）整合mQTL、eQTL和pQTL的汇总数据孟德尔随机化（SMR）；3）贝叶斯共定位验证共享因果变异；4）731种免疫表型的MR介导分析；5）5例偏头痛患者与6例对照的PBMC单细胞转录组解析。

Summary-based Mendelian randomization results
甲基化SMR分析发现8个基因的13个CpG位点与偏头痛显著相关，其中EP300（cg20730595）和SIRT1（cg00972288等）位点在两个队列中均被验证。基因表达层面，EP300、SIRT1和SLC16A1在eQTL-SMR中显示稳定关联，EP300每标准差（1-SD）表达增加使风险升高11.6%，而SIRT1具有保护作用。蛋白质MR显示SIRT1血浆水平升高46.2%可显著降低发病风险。

Two sample Mendelian randomisation results
双样本MR证实EP300（OR=1.116）和SLC16A1（OR=1.077）为风险基因，SIRT1（OR=0.538）则呈保护性。敏感性分析排除水平多效性干扰，共定位证据（PPH4>0.60）支持这些关联由共享因果变异驱动。

Mediation analysis
免疫介导分析揭示EP300效应14.4%通过CD8^br
NKT绝对计数（AC）传递，B细胞表面标志物CD24/CD27介导5.4-7.2%效应。SLC16A1则通过BAFF-R⁺
B细胞（14.0%）和HLA-DR⁺
NK细胞（24.8%）发挥作用，构建起"基因-免疫细胞-疾病"的因果链。

Single-cell RNA sequencing analysis
单细胞转录组显示偏头痛患者B细胞和T细胞中EP300显著上调，与MR结果相互印证。SIRT1和SLC16A1因表达量低未检出组间差异，提示其作用可能局限于特定免疫亚群或代谢活跃细胞。

这项研究首次阐明乳酸化修饰通过EP300/SIRT1/SLC16A1调控免疫代谢稳态影响偏头痛发病的分子机制。EP300作为组蛋白乙酰转移酶，可能通过促进核因子κB（NF-κB）通路驱动神经炎症；SIRT1则通过NAD⁺
依赖性去乙酰化维持线粒体功能，抵消乳酸积累的病理效应；而SLC16A1作为单羧酸转运体（MCT1），直接参与乳酸穿梭和能量代谢重编程。这些发现不仅为偏头痛的分子分型提供新依据，更开辟了靶向乳酸化-免疫轴的治疗新策略：如EP300抑制剂用于炎症亚型、SIRT1激动剂用于代谢紊乱患者，或SLC16A1调节剂改善脑能量代谢。未来研究需在更大队列中验证这些生物标志物，并开发特异性调控乳酸化修饰的小分子药物。