基于DNA甲基化区域（DMRs）的非小细胞肺癌术后复发预测模型构建与验证

针对非小细胞肺癌（NSCLC）术后复发风险异质性难题，复旦大学附属肿瘤医院团队通过组织DNA甲基化测序，开发了基于5个差异甲基化区域（DMRs）的EMRL评分模型。该模型在独立队列中验证了其对I-III期患者无复发生存（RFS）的独立预测价值（HR=0.35，P<0.001），尤其在EGFR-TKI敏感突变和PD-L1阳性亚组表现突出，为个体化术后管理提供了新型表观遗传标志物。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%。尽管手术是早期患者的主要治疗手段，但相同分期患者的术后复发风险存在显著差异——约30%-60%的I-III期患者在根治性切除后仍会复发。这种临床异质性暴露出现有TNM分期系统的局限性，亟需更精准的分子标志物来指导术后干预策略。

在这一背景下，复旦大学附属肿瘤医院Hang Li、Hong Hu团队联合多中心研究人员，通过组织DNA甲基化组学分析，开发了一种名为EMRL（Early to Mid-term NSCLC Recurrence LASSO score）的术后复发预测模型。该研究创新性地采用甲基化功能单元（DMRs）而非单基因位点构建模型，相关成果发表在《BMC Cancer》期刊。

研究采用靶向甲基化测序（ELSA-seq）和168基因panel测序技术，对73例I-IIIB期NSCLC手术患者的肿瘤组织进行多组学分析，并在30例独立队列中验证。通过LASSO回归从1279个肿瘤特异性DMRs中筛选出5个关键区域建立EMRL评分，其预测效能显著优于传统临床参数。

全局DNA甲基化特征揭示组织特异性标志物
通过80,672个CpG位点的甲基化分析发现，肿瘤与癌旁组织的甲基化差异（1279个DMRs）远高于血液样本（仅55个），证实组织样本更适合NSCLC特异性标志物开发。这些DMRs主要富集于启动子区（27.36%）和神经活性配体-受体相互作用通路，且在肺腺癌（LUAD）、鳞癌（LUSC）等亚型间呈现高度保守性。

EMRL模型的构建与验证
基于5个DMRs的LASSO模型将患者分为高低风险组，在训练集中3年RFS率差异达2.1倍（P=0.00032），验证集保持显著预测性（P=0.0072）。多因素分析显示EMRL是独立预后因素（联合队列HR=0.35，P<0.001），且能突破TNM分期限制——在I期患者中，高风险组3年复发率达42.9%，而低风险组仅12.5%。

分子亚组的特殊价值
值得注意的是，模型在EGFR敏感突变（19del/L858R）亚组中预测效能显著（P=0.0042），且与PD-L1阳性患者的RFS（P<0.0001）和总生存（OS，P=0.048）强烈相关。基因组分析揭示EMRL高分患者更多携带ALK突变（14.29% vs 2.56%）和PD-L1高表达（P=0.028），提示其可能反映特定肿瘤生物学特征。

这项研究首次证实基于术前组织DMRs的评分系统可有效预测NSCLC术后复发风险。相较于传统单基因甲基化标志物，EMRL模型通过整合基因组功能单元信息，展现出更强的临床适用性。其独特价值在于：①突破TNM分期限制，识别"低分期高风险"患者；②在EGFR突变和免疫治疗敏感人群（PD-L1阳性）中保持预测效能，为辅助靶向/免疫治疗时机选择提供依据。

研究团队也指出当前局限性：OS预测效能不足可能源于随访时间较短（中位42个月）和异地治疗干扰；未来需通过多中心前瞻性研究验证模型对治疗决策的指导价值。从转化医学角度看，该成果为NSCLC精准术后管理开辟了新路径——将表观遗传特征纳入复发风险评估体系，有望推动"甲基化液体活检"等创新技术的临床转化。