GLP-1受体激动剂能否延缓常染色体显性多囊肾病进展？——代谢调控与肾脏保护的新探索

本文探讨了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中的潜在治疗价值。研究人员基于其在糖尿病肾病（DKD）中的代谢调节、心血管保护和抗纤维化作用，提出GLP-1 RAs可能通过减轻肥胖、控制高血压和抑制炎症延缓ADPKD进展。尽管临床证据尚待完善，但这一研究为ADPKD的靶向治疗提供了新思路，尤其对合并代谢异常的患者意义重大。

　　

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的遗传性肾病，全球发病率约1/600至1/1000，主要由PKD1和PKD2基因突变导致。患者肾脏中不断增大的囊肿会引发肾功能进行性丧失，最终需依赖透析或移植。目前唯一获批药物托伐普坦（Tolvaptan）虽能延缓病程，但疗效受肥胖影响且存在肝毒性风险。面对这一临床困境，研究人员将目光投向了糖尿病领域“明星药物”——胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）。这类源自希拉毒蜥（Gila monster） venom的药物，不仅能降糖减重，还在糖尿病肾病（DKD）中展现出显著的肾脏保护作用。那么，GLP-1 RAs能否跨界成为ADPKD治疗的新希望？

来自科威特的研究团队Hamad Ali等人在《BMC Nephrology》发表的综述，系统分析了GLP-1 RAs干预ADPKD的科学依据与潜在风险。研究通过整合FLOW、AWARD-7等临床试验数据，结合ADPKD动物模型实验结果，提出GLP-1 RAs可能通过三重机制发挥作用：首先，其减重效应可改善肥胖对ADPKD的加速作用（TEMPO 3:4试验显示肥胖者肾脏体积年增长率达5.3%）；其次，降压作用有助于控制ADPKD早期高血压（HALT-PKD研究证实严格降压可延缓eGFR下降）；最后，抗炎抗纤维化特性可能抑制囊肿微环境中的TGF-β信号通路。

关键技术方法包括：1）临床数据meta分析（纳入FLOW、LEADER等关键试验）；2）ADPKD小鼠模型干预实验（Semaglutide处理组肾脏体积减少21%）；3）机制研究（检测cAMP、CFTR等通路活性）；4）正在进行的临床试验NCT06582875（评估替尔泽肽双重激动剂疗效）。

研究结果

1. 代谢调控维度：GLP-1 RAs通过减重（临床试验平均减重10-15%）改善ADPKD患者代谢状态。HALT-PKD研究证实，BMI>30 kg/m²
   患者进展至终末期肾病（ESKD）风险增加2.3倍。

2. 血流动力学影响：Semaglutide在FLOW试验中使收缩压降低5.4 mmHg，这对ADPKD早期高血压控制至关重要（血压>130/80 mmHg者eGFR年降幅加速1.73 mL/min/1.73 m²
   ）。

3. 抗纤维化机制：动物模型中GLP-1 RAs使纤维化标志物α-SMA表达降低40%，但需警惕其可能升高囊肿细胞内cAMP水平（ADPKD核心致病机制）。

结论与展望
该研究首次系统论证了GLP-1 RAs在ADPKD中的“双刃剑”效应：虽然减重、降压等作用可能延缓病程，但cAMP通路激活风险仍需警惕。科罗拉多大学即将开展的临床试验（预计2029年完成）将明确替尔泽肽对囊肿动力学的影响。未来需重点筛选获益人群（如BMI>27 kg/m²
患者），并探索与Tolvaptan的联用策略。这一探索为ADPKD的代谢干预提供了全新视角，有望改写当前以单一靶点为主的治疗格局。