HIF-1α与NRF2作为儿童先天性肾脏和尿路畸形肾瘢痕化生物标志物的前瞻性研究

本研究针对先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)患儿肾纤维化早期诊断难题，通过检测血清缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和核因子E2相关因子2(NRF2)水平，结合剪切波弹性成像(SWE)技术，首次证实二者与肾剪切波速度(SWV)存在显著相关性，为CAKUT相关肾纤维化的无创诊断提供了新型生物标志物组合。该成果发表于《BMC Nephrology》，对儿童慢性肾脏病早期干预具有重要临床价值。

　　

在儿童肾脏疾病领域，先天性肾脏和尿路畸形(CAKUT)犹如潜伏的"沉默杀手"——这些胚胎发育异常导致的肾脏结构缺陷，往往在悄无声息中引发进行性肾纤维化，最终导致约60%的儿童终末期肾病。更棘手的是，当前临床依赖的放射性核素扫描(DMSA)不仅存在辐射暴露风险，更难以早期捕捉纤维化进程。面对这一困境，医学界亟需寻找既能反映分子机制又安全无创的新型诊断工具。

土耳其哈兰大学医学院的研究团队将目光投向了两个关键分子：缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和核因子E2相关因子2(NRF2)。前者是细胞应对缺氧环境的"分子开关"，后者则是抗氧化防御系统的"指挥官"，二者在成人肾纤维化中已有研究，但在CAKUT患儿中的表现仍是未解之谜。研究人员设计了一项前瞻性病例对照研究，通过检测44例CAKUT伴肾瘢痕患儿与44例健康儿童的血清标志物水平，并创新性地结合剪切波弹性成像技术，首次系统评估了这些分子与肾组织硬化的关联性。

研究采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清HIF-1α和NRF2浓度，使用Philips Epiq 7超声系统进行肾剪切波弹性成像(SWE)测量，所有受试者均接受DMSA扫描确认肾瘢痕。样本来自2023-2024年间在土耳其尚勒乌尔法就诊的1月龄至18岁儿童队列。

【研究结果】

1. 生物标志物差异：CAKUT组血清HIF-1α中位数达270.5 pg/mL，较对照组(107.0 pg/mL)显著升高(p<0.001)；NRF2水平也明显增高(0.2 vs 0.1 ng/mL，p<0.001)，效应量分析显示两组差异具有高度显著性(秩二列相关系数分别为0.833和0.692)。

2. 弹性成像特征：CAKUT患儿剪切波速度(SWV)中位值为1.7 m/s，显著高于对照组的0.8 m/s(p<0.001)，Hodges-Lehmann估计显示中位数差异达0.82 m/s，提示肾组织硬度明显增加。

3. 相关性分析：在总CAKUT组中，HIF-1α水平与SWV呈弱正相关(r=0.314，p=0.038)，但排除8例单侧肾缺如病例后相关性消失(p=0.075)，暗示解剖变异可能影响测量准确性。

【结论与意义】
这项发表在《BMC Nephrology》的研究首次证实：CAKUT相关肾瘢痕患儿存在HIF-1α和NRF2的显著高表达，且与弹性成像测量的肾组织硬化程度存在关联。特别值得注意的是，HIF-1α与SWV的相关性虽弱但具有统计学意义，为理解缺氧信号通路在儿童肾纤维化中的作用提供了新证据。研究创新性地将分子标志物与影像学技术结合，克服了传统DMSA扫描的局限性，为临床早期识别高风险患儿提供了"双保险"策略。

讨论部分深入分析了三个关键发现：首先，HIF-1α升高可能反映CAKUT患儿持续的肾组织缺氧状态，通过激活转化生长因子-β等促纤维化通路加速瘢痕形成；其次，NRF2的上调可能是机体对抗氧化应激的保护性反应，其"双刃剑"特性值得进一步研究；最后，弹性成像技术的应用突破为无创评估肾纤维化开辟了新途径，但测量标准化问题仍需解决。这些发现不仅为CAKUT患儿的精准管理提供了理论依据，更为开发针对HIF-1α/NRF2通路的靶向治疗策略奠定了基础。