尼泊尔首例报道：杂合子儿童症状性部分生物素酶缺乏症挑战传统纯合子遗传范式

尼泊尔Kanti儿童医院团队首次报道该国一例携带杂合突变(c.38_44delinsTCC)的18月龄男童出现典型生物素酶缺乏症(BTD)症状，通过全外显子测序(WES)和酶活性检测(3.20 nmol/min/mL)确诊为部分缺陷，口服生物素治疗后显著改善。该研究揭示了在缺乏新生儿筛查的资源有限地区，BTD诊断面临的挑战及单等位基因突变致病的罕见现象，为完善BTD诊疗指南提供了新证据。

　　

在遗传代谢病领域，生物素酶缺乏症(BTD)长期以来被认为严格遵循常染色体隐性遗传规律——只有当个体携带两个致病突变(纯合或复合杂合)时才会发病。然而，尼泊尔Kanti儿童医院的研究团队在《BMC Pediatrics》发表的这项开创性研究，彻底颠覆了这一认知。他们报道的18月龄男性患儿仅携带单个BTD基因突变(c.38_44delinsTCC)，却表现出典型的神经发育倒退、癫痫发作和代谢紊乱，酶活性检测显示仅为正常值的25%，属于部分生物素酶缺乏。这一发现不仅填补了尼泊尔BTD研究空白，更对全球范围内BTD的遗传诊断策略提出了新的思考。

研究团队采用多学科交叉方法展开调查。首先通过全外显子测序(WES)锁定BTD基因变异，随后采用Illumina平台进行深度>30x的基因组分析，结合GRCh38/hg38参考基因组和ACMG指南进行变异解读。关键性证据来自回顾性酶活性检测——使用比色法测定血浆生物素酶活性为3.20 nmol/min/mL(正常>5.00)。患儿接受10 mg/天生物素补充治疗，并通过Denver发育筛查量表(DDST)评估神经功能恢复情况。

临床特征
患儿从12月龄开始出现里程碑式能力倒退：丧失独立行走、语言能力，DQ(发育商数)从100骤降至50-55。脑电图显示右中央颞区癫痫样放电，MRI发现胼胝体髓鞘化延迟。值得注意的是，患儿缺乏BTD典型的皮肤表现，但存在双侧视神经萎缩——这种"纯神经型"表型在既往文献中较少被强调。

分子诊断
WES发现的c.38_44delinsTCC变异导致第13位半胱氨酸被苯丙氨酸取代并引入提前终止密码(p.Cys13Phefs*36)，该移码突变在gnomAD数据库中的等位基因频率仅为0.055%。尽管常规认为杂合携带者应无症状，但酶活性检测结果(相当于正常均值7.2±1.1的25%)明确符合部分BTD诊断标准。

治疗转归
生物素补充治疗3个月后患儿DQ恢复至基线水平，12个月随访时完全达到年龄预期标准。这种戏剧性的改善印证了BTD作为"最可治代谢病"的特性，同时也提示即使单等位基因突变也可能导致临床表型。

讨论与启示
该研究提出了三个突破性观点：(1)在缺乏新生儿筛查的地区，BTD诊断应纳入发育倒退患儿的常规鉴别诊断；(2)单等位基因突变可能导致功能性酶缺陷，需重新审视BTD的遗传咨询策略；(3)胼胝体髓鞘化异常可能是BTD神经影像学的新标记。研究者特别指出，患儿可能存在未检出的第二突变(如内含子或调控区变异)，或表观遗传修饰影响了基因表达。

这项研究为资源有限地区提供了可借鉴的诊断路径：当临床高度怀疑BTD时，即使基因检测仅发现单突变，也应进行酶活性检测并尝试生物素试验性治疗。论文最后强烈呼吁尼泊尔建立新生儿干血斑筛查(DBS)体系，并建议对不明原因神经退行性疾病患儿开展系统性BTD筛查，这对降低该国的儿童致残率具有重大公共卫生意义。