血浆蛋白与肺腺癌的因果关联：孟德尔随机化研究揭示ICAM5、PCYOX1和TYMP的保护作用

本研究通过两样本孟德尔随机化(MR)分析，探索734种循环血浆蛋白与肺腺癌的因果关联，发现ICAM5、PCYOX1和TYMP可显著降低肺腺癌风险（OR=0.92/0.89/0.76），为早期诊断和靶向治疗提供新思路。

　　

肺腺癌作为非小细胞肺癌(NSCLC)的主要亚型，占全球癌症死亡率的18%，早期诊断和精准治疗仍是临床难题。传统筛查方法如影像学和病理检查存在局限性，而血浆蛋白作为潜在生物标志物虽与癌症进展密切相关，但多数作用机制尚未明确。在此背景下，张伟远等研究人员通过创新性遗传学方法，首次系统揭示了特定血浆蛋白对肺腺癌的因果保护效应。

研究团队采用两样本孟德尔随机化(MR)技术，整合5项大规模基因组关联分析(GWAS)数据（共734种血浆蛋白），以欧洲人群肺腺癌队列（11,245病例/54,619对照）为研究对象。通过逆方差加权(IVW)、Wald比率等核心分析方法，结合外部验证（UKB-PPP和deCODE数据库）和通路富集分析，突破传统观察性研究的混杂偏倚限制。

主要技术方法

1. 孟德尔随机化分析：以蛋白质数量性状位点(pQTL)为工具变量(IVs)，筛选严格满足三大假设的SNPs（P<5×10^-8
   ，r²
   <0.001）；
2. 多阶段验证：初步分析（Bonferroni校正P<6.81×10^-5
   ）后，通过英国生物银行(UKB-PPP)和冰岛deCODE队列进行外部验证；
3. 生物信息学分析：对显著关联蛋白进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集。

研究结果

1. 关键蛋白鉴定：ICAM5（OR=0.92）、PCYOX1（OR=0.89）和TYMP（OR=0.76）均显示显著负相关性，meta分析合并效应量P<0.001；
2. 机制解析：GO分析显示这些蛋白富集于"嘧啶脱氧核苷酸代谢"（pyrimidine deoxyribonucleoside monophosphate metabolic process）和"线粒体基因组维护"等通路，KEGG提示与"嘧啶代谢"密切相关；
3. 临床价值：ICAM5作为神经元黏附分子首次被证实与肺腺癌风险相关，而TYMP（胸苷磷酸化酶）的抑癌作用挑战了其在其他癌症中的促转移认知。

结论与意义
该研究通过遗传学证据首次确立ICAM5、PCYOX1和TYMP作为肺腺癌保护因子，其机制可能涉及嘧啶代谢重编程和基因组稳定性调控。研究成果发表于《BMC Pulmonary Medicine》，不仅为无创液体活检提供新靶点，更通过MR方法规避了传统研究的反向因果关系问题。特别值得注意的是，PCYOX1（烯半胱氨酸氧化酶1）作为降解异戊二烯化蛋白的关键酶，其肿瘤抑制作用为开发新型代谢干预策略奠定基础。未来研究可进一步探索这些蛋白在肿瘤微环境中的时空动态变化及其临床转化潜力。