SPAG11B：基于双向孟德尔随机化分析揭示的类风湿关节炎新型生物标志物

本研究针对类风湿关节炎(RA)发病机制不明和治疗靶点有限的临床难题，通过双向孟德尔随机化(MR)分析4907种血浆蛋白与RA的因果关系，首次发现SPAG11B升高可显著降低RA风险(OR=0.49, p=1.19×10-10 )，并经多队列验证其作为RA生物标志物的潜力，为RA早期诊断和靶向治疗提供新思路。

　　

类风湿关节炎(RA)作为一种慢性自身免疫疾病，正以逐年攀升的发病率困扰全球患者。关节肿胀、畸形和肌肉萎缩等典型症状不仅严重影响生活质量，更因发病机制复杂导致现有治疗手段收效有限。尽管学界普遍认为血浆蛋白在疾病调控中扮演关键角色，但传统研究方法难以突破混杂因素的干扰，使得RA相关蛋白标志物的探索长期停滞不前。

为破解这一困局，来自国内的研究团队创新性地采用孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)这一遗传流行病学利器，通过对4907种血浆蛋白与RA的大规模因果关联分析，在《BMC Rheumatology》发表了突破性成果。研究巧妙利用基因变异作为天然"随机分配工具"，有效规避了传统观察性研究的混杂偏倚，首次系统揭示了SPAG11B这一神秘蛋白与RA的因果链条。

研究团队整合了deCODE遗传数据库的蛋白质数量性状位点(pQTL)数据和FinnGen、IEU、UKB三大生物库的RA全基因组关联研究(GWAS)数据。采用逆方差加权(IVW)作为主要分析方法，辅以MR-Egger和加权中位数法进行验证，并通过反向MR分析和多队列外部验证确保结果可靠性。

因果效应分析揭示关键靶点
通过IVW方法对4907种血浆蛋白的筛查，SPAG11B(人类精子相关抗原11B)和DEFB135(防御素β135)脱颖而出。每单位SPAG11B水平升高可使RA风险降低51%(OR=0.49, 95%CI=0.40-0.61)，而DEFB135更展现出72%的风险降低效应(OR=0.28)。MR-Egger回归证实不存在水平多效性(SPAG11B截距p=0.40)，留一法分析排除了单个SNP驱动的偏倚。

多队列验证确立生物标志物地位
在IEU和UKB独立队列中，SPAG11B的保护作用得到完美复现(IEU队列OR=0.26, UKB队列β=-0.006)，而DEFB135的关联性却未能再现，提示SPAG11B可能具有更普适的生物学意义。

反向因果链条的突破性发现
反向MR分析首次捕捉到RA对SPAG11B的反向调控作用(OR=0.93, p=0.004)，表明疾病状态会反馈性降低SPAG11B水平，这种双向调控关系为其作为动态生物标志物提供了理论支撑。

SPAG11B作为先天免疫防御系统的组成部分，既往研究已提示其在生殖道感染中具有保护作用。本研究发现其可能通过抑制关节水肿和IL-6、CXCL1/KC等炎症因子释放发挥抗RA作用。DEFB135虽未通过外部验证，但其通过CCR6受体连接先天与适应性免疫的独特机制，仍为RA治疗提供了新靶点思路。

这项研究不仅建立了首个经多维度验证的RA血浆蛋白标志物体系，更创新性地揭示了蛋白质与疾病间的双向调控网络。SPAG11B作为可量化检测的生物标志物，有望推动RA早期筛查和疗效监测的临床实践，而其介导的免疫调控通路则为开发新型靶向药物开辟了道路。未来通过建立RA动物模型深入解析SPAG11B的作用机制，或将改写RA的诊疗范式。