靶向内质网的光动力AMPK激动剂通过促进免疫原性细胞死亡和下调PD-L1激活乳腺癌免疫治疗

为解决乳腺癌低免疫原性和免疫逃逸问题，研究人员开发了一种靶向内质网(ER)的光动力AMPK激动剂PPFC。该纳米系统通过PpIX-(PEG8 -FFKDEL)2 嵌合肽自组装，封装AMPK激动剂CS，在ER中产生ROS诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，同时通过AMPK介导的PD-L1降解增强T细胞免疫，成功清除4T1小鼠的原发灶和肺转移灶，为克服肿瘤免疫抑制微环境提供新策略。

　　

这项突破性研究设计了一种精准靶向内质网(ER)的"智能炸弹"——光动力AMPK激动剂PPFC。这个纳米武器由三部分组成：光敏剂原卟啉IX(PpIX)、亲水的PEG₈
连接链和ER靶向肽FFKDEL，它们巧妙组合成PpIX-(PEG₈
-FFKDEL)₂
嵌合肽，像变形金刚一样自组装成纳米胶束，把AMPK激动剂CS包裹其中。当PPFC精准投送至肿瘤细胞的ER后，光动力疗法(PDT)产生的活性氧(ROS)会引发剧烈的ER应激，不仅让癌细胞"发光发热"地发生免疫原性死亡(ICD)，还顺带激活了AMPK这个"分子开关"。更妙的是，激活的AMPK会促使免疫检查点PD-L1降解，相当于拆除了肿瘤的"防护盾"。在4T1乳腺癌小鼠模型中，这套组合拳不仅消灭了原发肿瘤，还把肺转移灶也一锅端了，堪称对抗肿瘤免疫逃逸的"终极杀招"。这项研究为攻克转移性肿瘤的免疫抑制微环境提供了崭新的治疗范式。