HIV蛋白酶抑制剂通过Zmpste24抑制加速膝骨关节炎进展的机制研究

本研究揭示了HIV感染者使用含蛋白酶抑制剂(PIs)的疗法会加速膝骨关节炎(OA)进展。通过临床队列和机制研究，发现洛匹那韦通过抑制锌金属蛋白酶Zmpste24，破坏核膜稳定性，激活Usp7/Mdm2/p53通路，导致软骨细胞衰老。该成果为HIV治疗方案选择提供新依据，发表于《Bone Research》。

　　

随着抗逆转录病毒疗法(HAART)的普及，HIV感染已转变为可管理的慢性病，但患者长期用药导致的非艾滋病相关并发症日益凸显。其中，骨关节炎(OA)作为全球致残率第二的退行性疾病，在HIV感染者中的发病机制存在争议。既往研究对HIV感染者OA患病率结论不一，提示不同抗病毒方案可能对关节健康存在差异影响。蛋白酶抑制剂(PIs)作为核心抗HIV药物，虽能有效控制病毒载量，但已被发现可诱发血管钙化、骨质疏松等衰老相关病变，但其对软骨的影响仍是未解之谜。

上海第九人民医院团队在《Bone Research》发表的研究，首次通过151例HIV感染者临床队列证实，使用含洛匹那韦/利托那韦的PI治疗方案与更低的膝关节功能评分(KOOS)和更高OA发病率相关。机制研究发现，洛匹那韦通过特异性抑制核膜蛋白酶Zmpste24，干扰核膜蛋白Usp7与Mdm2的结合，激活p53通路，最终导致软骨细胞衰老和OA加速进展。该研究不仅为HIV感染者个体化用药提供重要依据，更揭示了核膜稳定性调控软骨衰老的新机制。

研究采用多维度技术路线：临床层面建立回顾性队列分析PI用药与OA关联；分子层面通过25种抗HIV药物筛选确定洛匹那韦的软骨毒性；细胞与动物模型结合基因操作（Zmpste24敲除/过表达）验证机制；采用显微CT、组织病理评分等评估关节病变。

【Lopinavir/ritonavir use is associated with a high incidence of early OA syndromes in patients with HIV】
临床数据显示，PI组患者KOOS疼痛评分(90.6 vs 95.1)和影像学OA发生率(KL≥1:25.6% vs 8.2%)显著高于非PI组，且45岁以上人群差异更显著。多因素回归证实PI用药与OA风险独立相关(OR=6.38)。

【Lopinavir accelerates chondrocyte degeneration, senescence and OA progression both in vitro and in vivo】
药物筛选发现洛匹那韦对软骨合成基因Col2a1/Sox9抑制最强(85-90%)。20μmol/L处理使ATDC5细胞衰老标志物p16^INK4a
/p21表达增加50-100%，小鼠DMM模型显示洛匹那韦/利托那韦联合用药加剧软骨侵蚀和骨赘形成。

【Lopinavir inhibits Zmpste24 activity, and Zmpste24 was downregulated in OA】
免疫荧光显示洛匹那韦处理导致核膜起泡和prelamin A累积。患者OA软骨、衰老细胞及炎症环境中Zmpste24表达均降低50%，与OA严重度负相关(r²
=0.7)。

【Lopinavir's effects on chondrocyte degeneration and senescence were dependent on Zmpste24】
Zmpste24^-/-
小鼠软骨细胞呈现自发衰老表型，且洛匹那韦处理不再加剧表型。Co-IP证实Zmpste24缺失削弱Usp7-Mdm2互作，使Mdm2泛素化水平升高3倍，加速其降解。

【Zmpste24 overexpression alleviated OA development】
关节腔注射Zmpste24过表达慢病毒使DMM小鼠疼痛阈值提高40%，OARSI评分降低35%，并通过恢复Mdm2表达抑制p53通路激活。

该研究创新性在于：首次建立PI用药与OA进展的临床证据链；揭示Zmpste24-Usp7-Mdm2轴调控软骨衰老的新通路；为HIV感染者避免PI相关关节损伤提供预警指标。局限性在于队列样本量较小，且未评估其他PI类药物影响。未来研究可拓展至其他核膜相关退行性疾病，探索Zmpste24激活剂的治疗潜力。这项工作为理解早发性OA提供了"核膜不稳定-表观遗传失调-细胞衰老"的分子框架，对老年医学和抗衰老研究具有跨学科启示。