CTSE通过调控DCP释放抑制抗肿瘤T细胞应答：肝细胞癌免疫治疗新靶点

肝癌免疫治疗响应率低的关键机制被发现！广西医科大学附属肿瘤医院团队通过单细胞测序和空间转录组学技术，揭示CTSE高表达的肝癌细胞通过激活泛醌信号通路上调DCP分泌，诱导T细胞ROS依赖性凋亡，形成免疫抑制微环境。该研究证实CTSE敲除可显著增强抗PD-1疗效，为"冷肿瘤"转化提供新策略。

　　

肝癌作为全球第三大癌症死因，五年生存率仅20-40%，免疫治疗响应率不足30%的困境亟待突破。免疫"冷肿瘤"特征的形成机制一直是领域内未解之谜。广西医科大学附属肿瘤医院团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，首次揭示组织蛋白酶E(CTSE)通过调控异常凝血酶原(DCP)分泌重塑免疫微环境的关键机制。

研究采用单细胞RNA测序、GeoMx数字空间谱分析、原位肝癌小鼠模型等关键技术，对136例HCC患者样本进行多组学分析。通过构建CTSE敲除/过表达细胞系，结合流式细胞术、ELISA检测和多重免疫荧光等技术，系统解析CTSE-DCP-ROS信号轴的作用机制。

CTSE高表达与HCC不良预后显著相关
单细胞转录组分析发现CTSE在晚期HCC癌细胞中特异性高表达，组织微阵列显示CTSE高表达患者CD3⁺
T细胞浸润显著减少。小鼠原位模型证实CTSE敲除可抑制肿瘤生长，提升CD45⁺
和CD3⁺
T细胞比例，延长生存期。

CTSE通过泛醌通路调控DCP分泌
空间转录组揭示CTSE高表达癌细胞中泛醌信号通路异常激活。Western blot显示CTSE负调控γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)，导致DCP分泌增加。体外实验证实CTSE过表达使肝癌细胞DCP分泌量提升3倍，而抑制剂胃酶抑素A可逆转该效应。

DCP诱导T细胞凋亡形成免疫荒漠
临床数据显示血清DCP水平与CD45⁺
细胞浸润呈负相关。1000 ng/mL DCP处理使Jurkat T细胞ROS水平升高2.5倍，凋亡率增加40%，并上调PD-1、CTLA4等耗竭标志物表达。

CTSE靶向增强免疫治疗响应
在皮下移植瘤模型中，CTSE敲除联合抗PD-1治疗使肿瘤体积缩小60%，血清DCP降低50%。免疫组化显示治疗组CD8⁺
T细胞和颗粒酶B(GZMB)⁺
细胞浸润显著增加，IFN-γ⁺
CD8⁺
T细胞比例提升3倍。

该研究首次阐明CTSE-DCP分子轴在塑造肝癌免疫抑制微环境中的核心作用，为预测免疫治疗响应提供了新的生物标志物。通过靶向CTSE调控DCP分泌，有望将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，这项发现为改善肝癌免疫治疗策略提供了理论依据和潜在干预靶点。研究采用的单细胞空间多组学技术路线，也为肿瘤微环境研究提供了方法论参考。